![\"\"](\"https:\/\/ibiworld.eu\/fr\/wp-content\/uploads\/2021\/03\/JPN001-01.jpg\")
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Les maladies neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9ratives telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la scl\u00e9rose en plaques et la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique sont des maladies qui se caract\u00e9risent par la perte lente et progressive d’une ou plusieurs fonctions du syst\u00e8me nerveux. Ce sont des maladies gravement invalidantes qui ont jusqu’ici \u00e9t\u00e9 trait\u00e9es avec de mauvais r\u00e9sultats par l’administration de m\u00e9dicaments purement symptomatiques. C’est une de ces choses que lorsqu’elles vous arrivent, c’est un jugement final. Au moins jusqu’\u00e0 aujourd’hui: il y a une petite flamme d’espoir au Japon ces jours-ci …<\/p>\n
Le nombre de personnes atteintes de neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence est dramatiquement \u00e9lev\u00e9. La maladie d’Alzheimer touche environ 50 millions de personnes dans le monde[1]<\/a>, et en l’absence de traitements vraiment efficaces, ce nombre augmentera consid\u00e9rablement en raison de l’augmentation de l’\u00e2ge moyen et donc de l’augmentation de la proportion de la population \u00e0 risque. L’Organisation mondiale de la sant\u00e9 estime que 10 millions de personnes sont atteintes de la maladie de Parkinson[2]<\/a> et, comme la maladie d’Alzheimer, l’incidence augmente consid\u00e9rablement apr\u00e8s 65 ans. La scl\u00e9rose en plaques touche plus de 2,8 millions de personnes[3]<\/a>, tandis que la SLA, avec une forte augmentation annuelle, paralyse au moins entre 200 000 et 300 000 patients[4]<\/a>.<\/p>\n Les effets sont d\u00e9vastateurs : les maladies comme la maladie d’Alzheimer sont \u00e9volutives, avec une dur\u00e9e moyenne de 10 ans, au cours desquelles l’autonomie du patient continue de d\u00e9cliner, n\u00e9cessitant un engagement de parent\u00e9 et des co\u00fbts croissants. De plus, ces patients ne sont quasiment jamais hospitalis\u00e9s : plus de 75% des soins et de l’accompagnement sont assur\u00e9s par des familles confront\u00e9es \u00e0 une trag\u00e9die quotidienne jusqu’alors insoluble. Mais la science lutte de toutes ses forces pour changer cette situation, et elle r\u00e9ussit enfin, notamment dans le domaine des motoneurones. D’autant que nous avons commenc\u00e9 \u00e0 travailler sur la souplesse d’un m\u00e9dicament que nous poss\u00e9dons depuis pr\u00e8s d’un demi-si\u00e8cle, l’ibudilast, qui s’av\u00e8re \u00eatre plein de bonnes surprises.<\/p>\n Le syst\u00e8me nerveux et ses neurones<\/strong><\/p>\n Le corps humain est travers\u00e9 par une structure complexe, le syst\u00e8me nerveux, qui \u00e9change les informations n\u00e9cessaires pour activer les diff\u00e9rents organes de notre corps. Beaucoup d’entre eux travaillent de mani\u00e8re autonome gr\u00e2ce au syst\u00e8me nerveux. Le syst\u00e8me est divis\u00e9 en deux sous-syst\u00e8mes : le syst\u00e8me nerveux central (SNC)[5]<\/a>, qui affecte le cerveau, le cervelet, la moelle \u00e9pini\u00e8re et le tronc c\u00e9r\u00e9bral, et le syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique (SNP)[6]<\/a>, qui contr\u00f4le le reste et est divis\u00e9 en syst\u00e8mes somatiques … Ce dernier, volontaire ou somatique, r\u00e9gule les activit\u00e9s que nous menons consciemment, telles que pour exemple utiliser un crayon, taper dans un ballon, parler, etc. Le premier, l’autonome, \u00e9galement appel\u00e9 involontaire ou v\u00e9g\u00e9tatif, r\u00e9gule les processus automatiques tels que le rythme cardiaque, la respiration, les processus m\u00e9taboliques, etc.<\/p>\n Le premier sous-syst\u00e8me (SNC) est compos\u00e9 de neurones et de fibres nerveuses dans le cerveau, prot\u00e9g\u00e9s par le cr\u00e2ne, et dans la moelle \u00e9pini\u00e8re, qui est contenue dans la colonne vert\u00e9brale. Le syst\u00e8me nerveux central est le laboratoire qui recueille et traite les signaux provenant du syst\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique et dont les commandes au syst\u00e8me p\u00e9riph\u00e9rique lui-m\u00eame diff\u00e8rent[7]<\/a>. Le syst\u00e8me nerveux p\u00e9riph\u00e9rique (SNP), quant \u00e0 lui, est constitu\u00e9 de r\u00e9cepteurs et de nerfs qui envoient des informations de la p\u00e9riph\u00e9rie vers la moelle et le cerveau. Contrairement au syst\u00e8me nerveux central, qui est prot\u00e9g\u00e9 par le cr\u00e2ne et le canal vert\u00e9bral, le SNP n’a aucune protection[8]<\/a>.<\/p>\n \u00a0\u00a0\u00a0 Une cellule nerveuse sous un microscope \u00e9lectronique<\/strong>[9]<\/strong><\/a><\/p>\n Notre corps a besoin d’un r\u00e9seau de communication dense pour permettre la transmission d’informations sp\u00e9cifiques pour chaque t\u00e2che automatique ou consciente. Ce r\u00e9seau (le syst\u00e8me nerveux) est constitu\u00e9 de tissus (cellules nerveuses) qui sont associ\u00e9s, connect\u00e9s, transmis et re\u00e7us gr\u00e2ce \u00e0 des particules appel\u00e9es neurones. Ce sont des cellules hautement sp\u00e9cialis\u00e9es qui peuvent \u00e9changer des messages gr\u00e2ce \u00e0 deux de leurs propres caract\u00e9ristiques, l’excitabilit\u00e9 et la conductivit\u00e9[10]<\/a>.<\/p>\n L’excitabilit\u00e9 signifie que la cellule nerveuse r\u00e9agit aux stimuli externes (physiques et chimiques), qui sont convertis en une impulsion nerveuse. Par exemple, un neurone de l’oreille interne est stimul\u00e9 par une onde sonore, celui de la peau par la chaleur ou le froid, celui de l’\u0153il par la lumi\u00e8re, l’olfactif par une odeur, ou celui du muscle par la perception d’effort ou de r\u00e9sistance[11]<\/a>. La conductivit\u00e9 signifie que l’influx nerveux g\u00e9n\u00e9r\u00e9 par une cellule nerveuse en raison de son excitabilit\u00e9 peut \u00eatre transmis \u00e0 d’autres cellules sous la forme d’une impulsion \u00e9lectrique aux jonctions cellulaires, appel\u00e9es synapses[12]<\/a>.<\/p>\n \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 <\/strong>Morphologie d’un neurone<\/strong><\/p>\n Le neurone poss\u00e8de l’une des structures les plus connues de la nature. Pour cette raison, sa conception a \u00e9t\u00e9 copi\u00e9e par l’\u00e9crivain Arthur C. Clarke et le r\u00e9alisateur Stanley Kubrick pour cr\u00e9er le vaisseau spatial Discovery One pour le film \u00ab\u00a02001 A Space Odyssey\u00a0\u00bb[13]<\/a>. Le noyau \u00e0 l’avant s’appelle le soma et contient les enzymes qui rendent le neurone actif[14]<\/a>. Les parties centrales, appel\u00e9es dendrites et tubulaires, sont les branches qui – comme des antennes – re\u00e7oivent et d\u00e9codent les signaux provenant du syst\u00e8me nerveux[15]<\/a>.<\/p>\n La troisi\u00e8me r\u00e9gion, l’axone, est un appendice sculpt\u00e9 qui peut mesurer jusqu’\u00e0 trois pieds de long – comme dans le cas des neurones qui contr\u00f4lent les muscles auto-contr\u00f4l\u00e9s – ou seulement quelques microns de long[16]<\/a>. L’axone est repr\u00e9sentatif dans la transmission de signaux du centre vers la p\u00e9riph\u00e9rie et a souvent des branches collat\u00e9rales qui permettent \u00e0 l’axone de distribuer des informations vers diff\u00e9rentes destinations en m\u00eame temps[17]<\/a>.<\/p>\n Le vaisseau spatial Discovery One du film \u00ab\u00a02001 A Space Odyssey\u00a0\u00bb<\/strong>[18]<\/strong><\/a><\/p>\n L’axone utilise donc ces branches qui se connectent en synapses pour permettre la transmission de signaux neuronaux. Ces synapses sont des connexions entre le neurone et d’autres cellules responsables de la transmission du message nerveux (impulsion). Le message est contenu dans un produit chimique lib\u00e9r\u00e9 par les axones et stock\u00e9 dans des v\u00e9sicules avant d’\u00eatre envoy\u00e9[19]<\/a>.<\/p>\n La fibre nerveuse est donc constitu\u00e9e de l’axone – la structure de base qui permet de conduire l’impulsion – et d’une gaine qui la recouvre et aide \u00e0 isoler et prot\u00e9ger les fibres nerveuses et \u00e0 augmenter la vitesse de transmission. Impulsion. Cette coquille s’appelle my\u00e9line et ne se trouve pas partout : les neurones du cerveau et de la moelle \u00e9pini\u00e8re n’ont pas cette protection[20]<\/a>. La my\u00e9line est une substance isolante \u00e0 structure lamellaire compos\u00e9e de mol\u00e9cules de graisses et de prot\u00e9ines qui recouvre ext\u00e9rieurement les axones des neurones[21]<\/a>, dont la structure a inspir\u00e9 l’invention de la cellule \u00e9lectrique il y a pr\u00e8s de 200 ans[22]<\/a>.<\/p>\n Les fonctions de la my\u00e9line sont diff\u00e9rentes: a) elle permet la bonne transmission des impulsions nerveuses et augmente (si n\u00e9cessaire) leur vitesse; b) prot\u00e8ge et nourrit l’axone qui l’enveloppe[23]<\/a>. La my\u00e9linisation d\u00e9fectueuse d’un nerf est la principale cause de diverses maladies neurologiques: il arrive que les nerfs soient entour\u00e9s d’une l\u00e9sion ou m\u00eame d’une perte de la gaine de my\u00e9line – soit \u00e0 cause d’une infection, soit pour des raisons m\u00e9taboliques ou g\u00e9n\u00e9tiques: que ce soit parce que le La perte de my\u00e9line provoque un dysfonctionnement nerveux et ralentit voire bloque la transmission des messages entre les neurones affect\u00e9s et donc les commandes du cerveau aux diff\u00e9rentes parties du corps[24]<\/a>.<\/p>\n L’une des maladies les plus graves et les plus connues caus\u00e9es par la d\u00e9my\u00e9linisation est la scl\u00e9rose en plaques, dans laquelle des l\u00e9sions d\u00e9my\u00e9linisantes du syst\u00e8me nerveux central apparaissent dans le cerveau et provoquent divers sympt\u00f4mes tels que douleur, dysfonctionnement cognitif et moteur et, finalement, d\u00e9ficience visuelle[25]<\/a>.<\/p>\n Motoneurones et scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique<\/strong><\/p>\n Comme un vaisseau spatial, le corps est une machine extr\u00eamement complexe aliment\u00e9e par un certain type appel\u00e9 motoneurones car ils contr\u00f4lent les millions de mouvements avec une pr\u00e9cision absolue qui nous permettent de contr\u00f4ler nos actions m\u00eame dans les actions les plus complexes dont la coordination est requise par de nombreuses fonctions. Pour cela, il existe des neurones sensoriels ou aff\u00e9rents qui transportent les informations des organes sensoriels vers le syst\u00e8me nerveux central; et les neurones intercalaires, qui re\u00e7oivent les donn\u00e9es fournies par les neurones sensoriels et les transmettent aux motoneurones. Ces derniers, les motoneurones (ou motoneurones), se sp\u00e9cialisent dans la transmission d’impulsions motrices et coordonn\u00e9es \u00e0 chaque organe individuel de la p\u00e9riph\u00e9rie du corps[26]<\/a> – une t\u00e2che absolument miraculeuse.<\/p>\n Le motoneurone est l’une des plus grandes cellules du syst\u00e8me nerveux, et il en existe deux types: Le premier motoneurone – \u00e9galement appel\u00e9 central – est la cellule du cortex moteur frontal qui envoie un tr\u00e8s long \u00e9tirement vers le haut. de la moelle \u00e9pini\u00e8re, pour atteindre le deuxi\u00e8me motoneurone. Le deuxi\u00e8me motoneurone – \u00e9galement appel\u00e9 p\u00e9riph\u00e9rique – est la cellule qui \u00e9merge de la moelle \u00e9pini\u00e8re, atteint la p\u00e9riph\u00e9rie et innerve le muscle squelettique[27]<\/a>. Une structure utilis\u00e9e par Carlo Rambaldi \u00e0 la fin des ann\u00e9es 1970 pour cr\u00e9er le monstre de la trilogie cin\u00e9matographique \u00ab\u00a0Alien\u00a0\u00bb[28]<\/a>.<\/p>\n La scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA), \u00e9galement connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, du nom du premier champion de baseball diagnostiqu\u00e9[29]<\/a>, est une maladie neurod\u00e9g\u00e9n\u00e9rative progressive \u00e0 l’\u00e2ge adulte et appartient \u00e0 un groupe de troubles qui affectent la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence progressive d’un certain type de le motoneurone est courant[30]<\/a>. Dans le cas o\u00f9 la d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence affecte le premier motoneurone, nous avons une scl\u00e9rose lat\u00e9rale primaire[31]<\/a>, dans le cas o\u00f9 l’infection affecte le motoneurone p\u00e9riph\u00e9rique, nous avons une atrophie musculaire progressive[32]<\/a> – qui, pour \u00eatre clair, affecte le c\u00e9l\u00e8bre astrophysicien Stephen Hawking[33]<\/a>.<\/p>\n Au lieu de cela, la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA) est une pathologie dans laquelle les deux types de motoneurones, le premier et le second, d\u00e9g\u00e9n\u00e8rent progressivement simultan\u00e9ment jusqu’\u00e0 la mort du patient[34]<\/a>. Les fibres nerveuses cessent d’envoyer des messages aux muscles, et au fil du temps ceux-ci s’affaiblissent, formant des premi\u00e8res contractions, appel\u00e9es fasciculations[35]<\/a>, puis gaspillent ou s’atrophient[36]<\/a>. Finalement, le syst\u00e8me neuronal perd compl\u00e8tement la capacit\u00e9 d’initier ou de contr\u00f4ler des mouvements auto-contr\u00f4l\u00e9s.<\/p>\n Les causes qui produisent la SLA sont malheureusement largement inconnues, mais ce qui est certain, c’est qu’elles sont d\u00e9termin\u00e9es par un certain nombre de causes. La croyance qu’il y a une mutation g\u00e9n\u00e9tique \u00e0 la base gagne du terrain, mais un autre facteur d\u00e9cisif semble \u00eatre environnemental ou toxique-environnemental: de nombreuses \u00e9tudes sugg\u00e8rent que la pollution caus\u00e9e par certains m\u00e9taux ou pesticides est l’\u00e9volution de la maladie[37]<\/a>.<\/p>\n Les scientifiques travaillent sur la ph\u00e9nom\u00e9nologie – comme l’accumulation de prot\u00e9ines anormales dans la cellule ou l’incapacit\u00e9 de la cellule \u00e0 \u00e9liminer ces prot\u00e9ines malades de mani\u00e8re ind\u00e9pendante[38]<\/a>. Ou l’\u00e9tat inflammatoire des cellules gliales qui aident \u00e0 nourrir les neurones[39]<\/a>. Parfois, il y a un d\u00e9faut dans le m\u00e9canisme de transport du signal intraneuronal[40]<\/a> ou il y a un exc\u00e8s de glutamate[41]<\/a>.<\/p>\n Nous pouvons d\u00e9couvrir des d\u00e9ficits en facteurs de croissance des nerfs[42]<\/a> ou des synapses ou m\u00eame dans les mitochondries, les cellules d’ADN qui portent le message g\u00e9n\u00e9tique qui d\u00e9termine si nous sommes des animaux ou des plantes, des reptiles ou des mammif\u00e8res, des hommes ou des femmes[43]<\/a>. Tout cela conduit les scientifiques au d\u00e9sespoir: nous essayons toujours de comprendre ce qui se passe et comment, mais nous ne savons toujours pas pourquoi, mais il faut faire quelque chose et donc nous recherchons une substance qui le ralentira sans d\u00e9g\u00e9n\u00e9rescence. pour gu\u00e9rir ou arr\u00eater.<\/p>\n Les phases d’exp\u00e9rimentation<\/strong><\/p>\n Cela peut prendre plus de 10 ans de planification et de recherche minutieuses et m\u00eame plus d’un milliard de dollars pour faire passer un m\u00e9dicament de la d\u00e9couverte de la mol\u00e9cule \u00e0 la commercialisation<\/strong>[44]<\/strong><\/a><\/p>\n Lorsqu’une entreprise pharmaceutique croit avoir d\u00e9couvert un m\u00e9dicament en particulier, un processus exp\u00e9rimental qui est \u00e0 juste titre long et n\u00e9cessaire pour d\u00e9terminer l’innocuit\u00e9 et l’efficacit\u00e9 du nouveau traitement commence[45]<\/a>. En laboratoire, se d\u00e9veloppe une phase dite \u00abpr\u00e9clinique\u00bb dans laquelle le degr\u00e9 de toxicit\u00e9 de la mol\u00e9cule est observ\u00e9 et la voie la plus efficace d’administration, d’absorption et d’\u00e9limination ult\u00e9rieure par le corps humain est \u00e9valu\u00e9e. Ce sont des \u00e9tudes en \u00e9prouvette dans lesquelles la mol\u00e9cule peut interagir avec des cultures cellulaires ou des micro-organismes. Si les r\u00e9sultats montrent une efficacit\u00e9 efficace, nous proc\u00e9dons \u00e0 des exp\u00e9riences sur des cobayes animaux. Lorsque cette phase confirme l’efficacit\u00e9 et montre la tol\u00e9rabilit\u00e9, l’exp\u00e9rimentation proprement dite commence[46]<\/a>.<\/p>\n Phase 1<\/strong> – L’administration d\u00e9butera chez un nombre limit\u00e9 de volontaires sains, dont l’objectif principal est de passer en revue la survenue possible d’effets secondaires. On observe comment le m\u00e9dicament agit dans le corps humain et comment le corps le g\u00e8re[47]<\/a>. Dans les cas o\u00f9 des r\u00e9actions graves sont observ\u00e9es ou que l’efficacit\u00e9 est li\u00e9e \u00e0 l’utilisation de doses excessives, le nouveau m\u00e9dicament sera arr\u00eat\u00e9. La course s’arr\u00eate l\u00e0.<\/p>\n Phase 2<\/strong> – Cette phase examine le r\u00e9el potentiel th\u00e9rapeutique du m\u00e9dicament. Cette fois, le m\u00e9dicament sera administr\u00e9 \u00e0 des volontaires souffrant de la pathologie pour laquelle la mol\u00e9cule a \u00e9t\u00e9 d\u00e9velopp\u00e9e. Cette phase dure quelques ann\u00e9es, au cours de laquelle les effets positifs et n\u00e9gatifs de l’utilisation th\u00e9rapeutique du principe actif sont analys\u00e9s – et sa non-toxicit\u00e9 m\u00eame dans la maladie du patient[48]<\/a>. M\u00eame \u00e0 ce stade, un grand nombre de m\u00e9dicaments \u00e9chouent au test et sont abandonn\u00e9s.<\/p>\n Phase 3<\/strong> – Vous amenez la nouvelle th\u00e9rapie possible au point. Le m\u00e9dicament est utilis\u00e9 avec d’autres m\u00e9dicaments d\u00e9j\u00e0 d\u00e9velopp\u00e9s pour les m\u00eames pathologies afin d’\u00e9tudier statistiquement la relation entre le risque et le b\u00e9n\u00e9fice. Le nombre de patients affect\u00e9s augmente, pouvant atteindre plusieurs milliers de personnes. Au cours de cette phase, qui peut durer jusqu’\u00e0 cinq ans, la survenue possible, la fr\u00e9quence et la gravit\u00e9 des effets secondaires ind\u00e9sirables sont v\u00e9rifi\u00e9es. Les autorit\u00e9s (comme la FDA aux \u00c9tats-Unis ou l’EMA dans l’Union europ\u00e9enne) n’approuvent sa distribution et sa commercialisation que si le m\u00e9dicament est efficace et tr\u00e8s bien tol\u00e9r\u00e9[49]<\/a>. Mais les examens ne sont pas encore termin\u00e9s.<\/p>\n Phase 4<\/strong> – Cette phase est connue sous le nom de \u00absurveillance post-commercialisation\u00bb car elle est effectu\u00e9e apr\u00e8s la mise sur le march\u00e9. Cela peut prendre quelques ann\u00e9es et est utile pour examiner de plus pr\u00e8s la survenue d’effets secondaires rares qui ne se sont pas produits dans les phases pr\u00e9c\u00e9dentes de l’\u00e9tude[50]<\/a>. Il arrive donc avec une certaine fr\u00e9quence que les autorit\u00e9s de contr\u00f4le d\u00e9cident en phase 4, au vu d’\u00e9v\u00e9nements graves, de retirer le m\u00e9dicament du march\u00e9 et d’interdire son administration.<\/p>\n MediciNova et le MN-166 (Ibudilast)<\/strong><\/p>\n \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 La formule de l\u2019ibudilast<\/strong>[51]<\/strong><\/a><\/p>\n Le grand espoir dont nous parlons s’appelle Ibudilast (code de d\u00e9veloppement MN-166) et c’est un m\u00e9dicament propos\u00e9 par la soci\u00e9t\u00e9 japonaise MediciNova pour le traitement de la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA) et de la scl\u00e9rose en plaques progressive. C’est une petite mol\u00e9cule qui inhibe l’action de certaines enzymes appel\u00e9es phosphodiest\u00e9rase (PDE) et repr\u00e9sente un facteur d’inhibition de la migration des macrophages (MIF)[52]<\/a>: en termes simples, l’ibudilast emp\u00eache la transmission des facteurs d\u00e9g\u00e9n\u00e9ratifs responsables d’une cellule malade \u00e0 une cellule saine, qui sera plus tard responsable de la mort des patients. Les \u00e9l\u00e9ments chimiques se lient selon certaines r\u00e8gles qui utilisent le phosphore pour passer d’une cellule \u00e0 une autre. Si le phosphore est emp\u00each\u00e9 de fonctionner (c’est l’espoir que les scientifiques esp\u00e8rent), la maladie cessera de se propager[53]<\/a>.<\/p>\n Ce sont des choses que nous connaissons depuis un certain temps. La d\u00e9couverte du produit en tant qu’inhibiteur de la phosphodiest\u00e9rase remonte \u00e0 1972 et est l’\u0153uvre de deux m\u00e9decins am\u00e9ricains, Petko Uzunov et Benjamin Weiss[54]<\/a>. En 1989, le brevet Ibudilast a \u00e9t\u00e9 accord\u00e9 \u00e0 Kyorin Pharmaceutical Company Ltd. Tokyo[55]<\/a> a achet\u00e9 et a d\u00e9j\u00e0 re\u00e7u la licence pour traiter l’asthme[56]<\/a>. \u00c9tant donn\u00e9 que parmi les effets secondaires du m\u00e9dicament, il existe une propri\u00e9t\u00e9 de relaxation des vaisseaux sanguins et de dilatation bronchique, le m\u00e9dicament a \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9 apr\u00e8s l’asthme pour les \u00e9tourdissements apr\u00e8s un accident vasculaire c\u00e9r\u00e9bral[57]<\/a>. L’id\u00e9e d’analyser l’utilisation de l’ibudilast pour la scl\u00e9rose en plaques est venue aux m\u00e9decins japonais d’un petit laboratoire appel\u00e9 MediciNova Inc. en octobre 2004, auquel Kyorin a vendu une licence exclusive pour d\u00e9velopper et commercialiser la mol\u00e9cule dans le monde (hors Japon, Chine, Cor\u00e9e du Sud et Taiwan)[58]<\/a>.<\/p>\n MediciNova, une \u00e9quipe de scientifiques japonais de La Jolla, Californie et Tokyo[59]<\/a>, a \u00e9t\u00e9 fond\u00e9e en septembre 2000 en tant que filiale de la soci\u00e9t\u00e9 pharmaceutique Tanabe Seiyaku Company Ltd. Osaka (aujourd’hui Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation[60]<\/a>) est n\u00e9e et est d\u00e9sormais cot\u00e9e \u00e0 la fois aux \u00c9tats-Unis et aux bourses japonaises. Le sponsor du projet est Dr. Yuichi Iwaki[61]<\/a>, qui se sp\u00e9cialise dans l’analyse des possibilit\u00e9s de m\u00e9dicaments qui, selon lui, auraient une possibilit\u00e9 de d\u00e9veloppement jusque-l\u00e0 sous-estim\u00e9e par les g\u00e9ants pharmaceutiques. En cons\u00e9quence, il s’est associ\u00e9 \u00e0 de petites \u00e9quipes hautement sp\u00e9cialis\u00e9es qui prosp\u00e8rent au Japon ce si\u00e8cle pour trouver des march\u00e9s de niche dans le vaste oc\u00e9an du march\u00e9 am\u00e9ricain[62]<\/a>.<\/p>\n Dans le jargon technique, MediciNova (MN) se sp\u00e9cialise dans le re-profilage de m\u00e9dicaments ou dans le transfert d’un m\u00e9dicament existant vers un nouveau plan de th\u00e9rapie gr\u00e2ce \u00e0 de nouvelles \u00e9tudes[63]<\/a>. MN travaille sur plusieurs projets : MN-001 (Tipelukast) contre la st\u00e9atoh\u00e9patite sans alcool et la fibrose pulmonaire[64]<\/a>; MN-221 (Bedoradrin)[65]<\/a>, MN-029 (Denibulin)[66]<\/a>, en particulier MN-166 (Ibudilast) pour les troubles neurologiques tels que la scl\u00e9rose en plaques progressive (SEP), la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA), la my\u00e9lopathie cervicale d\u00e9g\u00e9n\u00e9rative (DCM), la toxicomanie (y compris l’alcoolisme) et r\u00e9cemment son utilisation dans le traitement des sympt\u00f4mes de Covid-19 est sous enqu\u00eate[67]<\/a>.<\/p>\n L’intuition semble \u00eatre imm\u00e9diatement correcte. D\u00e8s la fin de 1990, des exp\u00e9riences sur des animaux ont montr\u00e9 que l’ibudilast peut contrer l’accumulation de calcium dans le syst\u00e8me nerveux central et dans l’aorte abdominale – il emp\u00eache la phosphodiest\u00e9rase afin que les cellules saines ne tombent pas malades[68]<\/a>. En 1991, il a montr\u00e9 son efficacit\u00e9 contre les maux de t\u00eate car c’\u00e9tait aussi un vaso-relaxant[69]<\/a>. En 1993, il a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9 qu’il \u00e9tait b\u00e9n\u00e9fique dans les AVC isch\u00e9miques[70]<\/a>. Deux ans plus tard, l’efficacit\u00e9 de l’ibudilast dans le traitement des troubles circulatoires des membres inf\u00e9rieurs des diab\u00e9tiques est observ\u00e9e[71]<\/a>.<\/p>\n Mod\u00e8le d’affaires de MediciNova Inc. depuis 2010<\/strong>[72]<\/strong><\/a><\/p>\n La v\u00e9ritable perc\u00e9e a eu lieu en 1996 lorsqu’une \u00e9tude a r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que le m\u00e9dicament \u00e9tait capable de contrer la neurotoxicit\u00e9 du glutamate dans les neurones en culture de l’hippocampe du rat[73]<\/a>. Le glutamate, consid\u00e9r\u00e9 comme l’un des neurotransmetteurs les plus importants de notre syst\u00e8me nerveux, est depuis longtemps au centre de maladies neurologiques telles que la SLA. Dans certains cas, le corps r\u00e9agit de mani\u00e8re excessive \u00e0 cette enzyme, entra\u00eenant une neurotoxicit\u00e9 et une mort neuronale ult\u00e9rieure. L’ibudilast emp\u00eache la phosphodiest\u00e9rase et contrecarre donc cette dynamique[74]<\/a>.<\/p>\n En 1997, des recherches ont confirm\u00e9 ses effets anti-inflammatoires en affaiblissant l’infection des cellules gliales[75]<\/a>. Les r\u00e9sultats sugg\u00e8rent que les chercheurs devraient tester leurs b\u00e9n\u00e9fices th\u00e9rapeutiques dans d’autres maladies respiratoires, et finalement dans des conditions neurologiques telles que la SLA ou les effets de la toxicomanie[76]<\/a>. Peu de temps apr\u00e8s, d’autres confirmations ont \u00e9t\u00e9 re\u00e7ues : en 1999, le m\u00e9dicament \u00e9tait efficace dans le traitement d’une maladie du rat, l’enc\u00e9phalomy\u00e9lite auto-immune exp\u00e9rimentale, faisant de l’ibudilast un candidat complet pour le traitement clinique des patients atteints de SLA[77]<\/a>.<\/p>\n La phase pr\u00e9clinique aura lieu en 2004 et les r\u00e9sultats sont plus qu’encourageants[78]<\/a>. Cependant, Kyorin souhaite pouvoir le commercialiser dans les plus brefs d\u00e9lais et se concentre en 2007 (avec succ\u00e8s) sur le traitement des douleurs neuropathiques : la pharmacoth\u00e9rapie repose g\u00e9n\u00e9ralement sur l’utilisation d’analg\u00e9siques opio\u00efdes, qui n’ont cependant qu’une efficacit\u00e9 modeste et, d’autre part, ont de nombreux effets secondaires comme la d\u00e9pendance et les syndromes d’abstinence. L’ibudilast, qui est utilis\u00e9 en association avec des opio\u00efdes, semble avoir un double effet : augmenter l’effet analg\u00e9sique et inhiber significativement le syndrome de d\u00e9pendance[79]<\/a>.<\/p>\n C’est \u00e0 ce moment que MediciNova entre sur le terrain, mais avec des r\u00e9sultats moins que satisfaisants. Une \u00e9tude de 2010 portant sur 297 patients atteints de scl\u00e9rose en plaques apr\u00e8s 12 mois s’est sold\u00e9e par un \u00e9chec : \u00ab L’ibudilast n’a montr\u00e9 aucun effet b\u00e9n\u00e9fique sur le taux de nouveaut\u00e9 des l\u00e9sions actives et des rechutes. Cependant, les premi\u00e8res preuves sugg\u00e8rent que l’ibudilast semble \u00eatre neuroprotecteur<\/em> (…) et peut avoir un effet clinique positif sur la progression du handicap<\/em> \u00bb[80]<\/a>.<\/p>\n MediciNova n’abandonne pas le jeu et exp\u00e9rimente le MN-166 (le nom d’Ibudilast dans le catalogue du laboratoire de Yuichi Iwaki), associ\u00e9 \u00e0 d’autres traitements : ils ne veulent pas gu\u00e9rir la SLA, ils veulent juste ralentir la progression de sympt\u00f4mes. Sur cette base, la FDA (Food and Drug Administration) a approuv\u00e9 le d\u00e9but de l’\u00e9tude clinique de phase 2 (IBU-ALS-1201) en 2012, dont l’objectif principal est d’\u00e9valuer l’innocuit\u00e9 et la tol\u00e9rabilit\u00e9 du MN-166 dans l’UE en le traitement de la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique[81]<\/a>.<\/p>\n La m\u00eame ann\u00e9e, MediciNova et l’Universit\u00e9 du Colorado ont sign\u00e9 un accord de d\u00e9veloppement conjoint pour le traitement des l\u00e9sions c\u00e9r\u00e9brales post-traumatiques[82]<\/a>. En 2013, MediciNova sera activ\u00e9 pour une phase 2b (NCT01982942), avec laquelle l’innocuit\u00e9, la tol\u00e9rabilit\u00e9 et l’efficacit\u00e9 de l’ibudilast seront \u00e9galement test\u00e9es chez des patients atteints de scl\u00e9rose en plaques progressive[83]<\/a>. L’\u00e9tude est men\u00e9e en collaboration avec les National Institutes of Health (NIH)[84]<\/a>, le National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)[85]<\/a> et la National Multiple Sclerosis Society[86]<\/a>. Pharmaceutical America commence \u00e0 croire au projet.<\/p>\n Viennent ensuite les r\u00e9sultats positifs avec la lenteur typique d’une proc\u00e9dure associ\u00e9e \u00e0 une maladie aussi terrible. En 2015, des recherches ont r\u00e9v\u00e9l\u00e9 que les souris alcooliques r\u00e9duisaient leur d\u00e9pendance de 50% lorsqu’elles \u00e9taient trait\u00e9es avec de l’ibudilast[87]<\/a>. Une \u00e9quipe d’une autre soci\u00e9t\u00e9, apr\u00e8s une analyse pr\u00e9clinique minutieuse, a constat\u00e9 que bien qu’aucune diminution de l’inflammation n’ait \u00e9t\u00e9 not\u00e9e dans la scl\u00e9rose en plaques, il est clair que l’ibudilast a un effet positif sur le maintien du volume c\u00e9r\u00e9bral et donc sur le ralentissement de la progression du handicap[88]<\/a>. En octobre 2016, la FDA a accord\u00e9 \u00e0 MediciNova sept ann\u00e9es suppl\u00e9mentaires d’exclusivit\u00e9 pour mener des \u00e9tudes et des exp\u00e9riences sur ce projet[89]<\/a>.<\/p>\n Un employ\u00e9 des Laboratoires MediciNova au travail<\/strong><\/p>\n En mars 2018, Iwaki d\u00e9cide d’arr\u00eater les exp\u00e9riences sur le traitement de la toxicomanie – les r\u00e9sultats sont trop m\u00e9diocres[90]<\/a>. La FDA regrette la d\u00e9cision, affirmant que les r\u00e9sultats indiquent que le MN-166 \u00ab\u00a0r\u00e9duit les fringales (et donc la d\u00e9pendance) et am\u00e9liore la fonction cognitive<\/em>\u00a0\u00bb[91]<\/a>, et propose \u00e0 MediciNova de passer \u00e0 la phase 2. En ao\u00fbt 2018, MediciNova a annonc\u00e9 le lancement d’une \u00e9tude de phase 2 sur le MN-166 dans la my\u00e9lopathie d\u00e9g\u00e9n\u00e9rative cervicale en partenariat avec l’Universit\u00e9 de Cambridge et le Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust[92]<\/a>. L’\u00e9tude se concentre sur la capacit\u00e9 de la mol\u00e9cule \u00e0 favoriser la croissance nerveuse dans les l\u00e9sions traumatiques de la moelle \u00e9pini\u00e8re. L’\u00e9tude se termine par un triomphe le 19 mars 2020[93]<\/a>. Les r\u00e9sultats de l’\u00e9tude de phase 2 sont tr\u00e8s encourageants[94]<\/a>: le traitement par MN-166 ralentit la progression de la maladie et exerce \u00e9galement un effet protecteur, ce qui augmente le risque de nouvelles l\u00e9sions inflammatoires est r\u00e9duit de mani\u00e8re significative[95]<\/a>.<\/p>\n Ces r\u00e9sultats convainquent la FDA que le m\u00e9dicament a vraiment un avenir, et c’est pourquoi l’approbation de phase 3 intervient[96]<\/a> bien que le petit laboratoire ne dispose pas de l’infrastructure l\u00e9galement mandat\u00e9e pour v\u00e9rifier les r\u00e9sultats de chaque m\u00e9dicament Administration de toute th\u00e9rapie, de tout patient – ce qu’on appelle le \u00abpoint final\u00bb dans les produits pharmaceutiques et d\u00e9termine la pertinence du traitement[97]<\/a>. Cependant, les \u00c9tats-Unis consid\u00e8rent que la scl\u00e9rose est si grave qu’en 2015, ils ont d\u00e9cid\u00e9 d’\u00e9largir le r\u00e9seau avec des produits particuli\u00e8rement prometteurs pour les maladies dites orphelines, car celles-ci sont toujours incurables[98]<\/a>. Pour obtenir la phase 3, MediciNova doit d\u00e9montrer qu’un nombre important de patients sont pr\u00eats \u00e0 prendre des risques, et avec la scl\u00e9rose, les trouver n’est pas difficile[99]<\/a>. L’essai clinique de phase 3 d\u00e9butera \u00e0 l’\u00e9t\u00e9 2020[100]<\/a>.<\/p>\n En ao\u00fbt, l’American Psychological Association, qui a effectu\u00e9 un test suppl\u00e9mentaire sur le MN-166, a confirm\u00e9 que l’ibudilast r\u00e9duisait consid\u00e9rablement les fringales quotidiennes chez les alcooliques[101]<\/a>. Plusieurs mois plus tard, en d\u00e9cembre, la FDA admet l’utilisation de MN-166 en association avec un autre m\u00e9dicament, l’interf\u00e9ron b\u00eata, pour traiter la scl\u00e9rose en plaques progressive[102]<\/a>. En janvier 2021, MediciNova a re\u00e7u une licence des autorit\u00e9s japonaises pour utiliser le MN-166 en association avec le riluzole (un m\u00e9dicament qui pr\u00e9vient les effets n\u00e9gatifs du glutamate[103]<\/a>) pour le traitement de la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA)[104]<\/a>.<\/p>\n Il y a quelques jours, MediciNova a sign\u00e9 un contrat avec BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority[105]<\/a>) pour tester le MN-166 comme contre-mesure contre les l\u00e9sions pulmonaires induites par le chlore gazeux telles que le syndrome de d\u00e9tresse respiratoire aigu\u00eb (SDRA) et les l\u00e9sions pulmonaires aigu\u00ebs (ALI)[106]<\/a>. Il semble que nous soyons \u00e0 un pas de l’obtention de la licence, \u00e0 un pas de pouvoir dire aux milliers de nouvelles personnes atteintes de scl\u00e9rose qu’il y a un r\u00e9el espoir. Mais la course est encore longue, montante et pleine de difficult\u00e9s.<\/p>\n Ces obstacles sans fin<\/strong><\/p>\n Phase II : Les chercheurs ont d\u00e9couvert qu’un groupe de l\u00e9sions c\u00e9r\u00e9brales chez les patients \u00e9tait r\u00e9duit en moyenne de 2,5 millilitres de plus que les autres traitements – une diff\u00e9rence d’environ 48%<\/strong>[107]<\/strong><\/a><\/p>\n La recherche et le d\u00e9veloppement d’un m\u00e9dicament entra\u00eenent des co\u00fbts \u00e9normes. Selon une \u00e9tude publi\u00e9e sur le r\u00e9seau Jama en mars 2020[108]<\/a>, il en co\u00fbte en moyenne 985 millions de dollars pour d\u00e9velopper un nouveau m\u00e9dicament : d’un minimum de 314 millions de dollars \u00e0 un maximum de 2,8 milliards de dollars[109]<\/a>. Cela peut prendre jusqu’\u00e0 15 ans \u00e0 une entreprise pharmaceutique pour mettre son produit en vente. Si vous arr\u00eatez \u00e0 mi-chemin parce que votre argent a disparu, il ne vous restera plus rien.<\/p>\n La concurrence est un risque critique. Souvent, plusieurs entreprises travaillent sur un m\u00e9dicament en m\u00eame temps – et une seule gagne. Il y a donc le risque d’ann\u00e9es d’investir des millions de dollars dans le traitement et d’\u00eatre d\u00e9pass\u00e9 dans le dernier kilom\u00e8tre par un m\u00e9dicament plus efficace d\u00e9velopp\u00e9 par un concurrent mieux tol\u00e9r\u00e9, et encore moins cher. La course est encore plus difficile pour les petites entreprises qui d\u00e9butent et qui n’ont pas de m\u00e9dicament \u00e0 succ\u00e8s sur le march\u00e9: MediciNova a enregistr\u00e9 une perte nette de 13,9 millions de dollars rien qu’en 2020. Si vous tenez compte du co\u00fbt depuis le d\u00e9but de l’\u00e9tude MN-166, c’est d\u00e9j\u00e0 382,9 millions de dollars. Au moment o\u00f9 le MN-166 ou l’un des autres nouveaux m\u00e9dicaments entrera en production, les choses empireront[110]<\/a>.<\/p>\n La v\u00e9rit\u00e9 est que MediciNova se noie sous les dettes. Il a r\u00e9duit le nombre d’employ\u00e9s de 25 (2009) \u00e0 8 (2019)[111]<\/a>, et le seul espoir que Dr. Iwaki a tout mis en \u0153uvre pour forger des alliances strat\u00e9giques avec de grandes soci\u00e9t\u00e9s pharmaceutiques qui croient en l’avenir du MN-166 et du MN-001 – une id\u00e9e fausse[112]<\/a>. Dans notre recherche, nous avons contact\u00e9 trois industries pharmaceutiques multinationales. La r\u00e9ponse \u00e9tait toujours la m\u00eame: pourquoi devrions-nous parvenir \u00e0 un accord et payer 100 pour ce que nous ne paierions probablement que 10 apr\u00e8s la faillite de MediciNova ? Le r\u00e9sultat : la soci\u00e9t\u00e9 avide de capital d\u00e9cide de concentrer sa strat\u00e9gie sur le d\u00e9veloppement d’un vaccin contre Covid-19 et annonce en juillet 2020 le d\u00e9but du d\u00e9veloppement d’un nouveau m\u00e9dicament avec BioComo Inc. Tsu[113]<\/a> et le partenaire institutionnel de Biocomo, le Universit\u00e9 Mie de Tsu[114]<\/a>.<\/p>\n Mais ce m\u00e9dicament ne fonctionne pas. En mars 2021, MediciNova a annul\u00e9 le projet[115]<\/a> et l’a remplac\u00e9 par un partenariat qui a d\u00e9but\u00e9 avec la BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority), qui s’est engag\u00e9e \u00e0 fournir un soutien financier et technologique pour le d\u00e9veloppement du MN-166[116]<\/a>. L’annonce augmente la valeur des actions MediciNova en doublant[117]<\/a>. L’argent recueilli dans la poche est comme la manne du ciel. Pendant ce temps, MediciNova a lanc\u00e9 le MN-221 pour l’asthme et la version du MN-166 en combinaison avec le riluzole pour le traitement de la scl\u00e9rose lat\u00e9rale amyotrophique (SLA), car ils devraient bient\u00f4t recevoir une licence permanente[118]<\/a>.<\/p>\n C’est une course contre la montre car le brevet expire en novembre 2035[119]<\/a>. \u00c9tant donn\u00e9 qu’Ibudilast est un brevet de 1989, il deviendra certainement un brevet gratuit comme celui d’Aspirin \u00e0 partir de 2039, et tout le monde peut le vendre, quel que soit l’argent investi par MediciNova pour le d\u00e9velopper. Aux \u00c9tats-Unis, le MN-166 est maintenant administr\u00e9 dans de nombreux h\u00f4pitaux universitaires aux patients qui s’inscrivent pour en assumer la responsabilit\u00e9. La scl\u00e9rose en plaques est une maladie qui d\u00e9truit la personne touch\u00e9e de mani\u00e8re lente, cruelle et irr\u00e9versible. Si vous pensez que les produits pharmaceutiques sont le \u00ab Pays des Jouets<\/em> \u00bb o\u00f9 n’importe qui peut faire des chiffres exorbitants sans avoir \u00e0 payer des co\u00fbts que les prix catalogue peuvent justifier, c’est une histoire \u00e0 retenir. Et priez pour qu’ibudilast fonctionne vraiment comme il semble: chaque jour perdu, ce sont des vies humaines qui disparaissent.<\/p>\n <\/p>\n [1]<\/a> https:\/\/www.who.int\/news-room\/fact-sheets\/detail\/dementia#:~:text=Worldwide%2C%20around%2050%20million%20people,60%E2%80%9370%25%20of%20cases<\/a>.<\/p>\n [2]<\/a> https:\/\/comitatoparkinson.it\/i-numeri-del-parkinson-in-italia\/#:~:text=%E2%80%9CMEDICINA%3A%20Parkinson%2C%20400%20mila,%C3%A8%20legata%20all’et%C3%A0%20avanzata<\/a>.<\/p>\n [3]<\/a> https:\/\/journals.sagepub.com\/doi\/full\/10.1177\/1352458520970841#:~:text=A%20total%20of%202.8%20million,gaps%20in%20prevalence%20estimates%20persist<\/a>.<\/p>\n [4]<\/a> https:\/\/www.karger.com\/Article\/Fulltext\/493386<\/a><\/p>\n [5]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780123750006000847<\/a><\/p>\n [6]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780750614474500074<\/a><\/p>\n [7]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780123750006000847<\/a><\/p>\n [8]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780750614474500074<\/a><\/p>\n [9]<\/a> https:\/\/microspedia.blogspot.com\/2020\/11\/real-electron-microscope-nerve-cell.html<\/a><\/p>\n [10]<\/a> https:\/\/michaeldmann.net\/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another<\/a>.<\/p>\n [11]<\/a> https:\/\/michaeldmann.net\/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another<\/a>.<\/p>\n [12]<\/a> https:\/\/michaeldmann.net\/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another<\/a>.<\/p>\n [13]<\/a> Gilles Cl\u00e9ment, Angie Buckey, William Paloski, \u201cArtificial Gravity \u2013 <\/em>History of artificial gravity<\/em>\u201d, Springer Science & Business, Berlin 2007, pages 62-65; https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/books\/NBK21535\/<\/a><\/p>\n [14]<\/a> https:\/\/www.newworldencyclopedia.org\/entry\/Soma_(biology)<\/a><\/p>\n [15]<\/a> https:\/\/www.newworldencyclopedia.org\/entry\/Dendrite<\/a><\/p>\n [16]<\/a> https:\/\/itechmedicaldivision.com\/elettrostimolazione-e-contrazione-volontaria\/<\/a><\/p>\n [17]<\/a> https:\/\/www.newworldencyclopedia.org\/entry\/Axon<\/a><\/p>\n [18]<\/a> https:\/\/www.syfy.com\/syfywire\/go-beyond-the-infinite-with-2001-a-space-odysseys-discovery<\/a><\/p>\n [19]<\/a> https:\/\/www.newworldencyclopedia.org\/entry\/Axon<\/a><\/p>\n [20]<\/a> https:\/\/www.kenhub.com\/en\/library\/anatomy\/the-myelin-sheath-and-myelination<\/a><\/p>\n [21]<\/a> https:\/\/www.kenhub.com\/en\/library\/anatomy\/the-myelin-sheath-and-myelination<\/a><\/p>\n [22]<\/a> https:\/\/web.archive.org\/web\/20111107033302\/http:\/\/www.storiain.net\/arret\/num50\/artic6.htm<\/a> ; www.monci.it\/homogubernator\/Elettromagnetismo\/2E_Pile_Zamboni.htm<\/a><\/p>\n [23]<\/a> https:\/\/www.kenhub.com\/en\/library\/anatomy\/the-myelin-sheath-and-myelination<\/a><\/p>\n [24]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC1860500\/<\/a><\/p>\n [25]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC1860500\/<\/a><\/p>\n [26]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC4191298\/<\/a><\/p>\n [27]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC4191298\/<\/a><\/p>\n [28]<\/a> https:\/\/alienanthology.fandom.com\/wiki\/The_Beast_Within:_The_Making_of_Alien<\/a><\/p>\n [29]<\/a> https:\/\/www.rchsd.org\/health-articles\/lou-gehrigs-disease-als\/<\/a><\/p>\n [30]<\/a> https:\/\/www.ninds.nih.gov\/Disorders\/Patient-Caregiver-Education\/Fact-Sheets\/Motor-Neuron-Diseases-Fact-Sheet<\/a><\/p>\n [31]<\/a> https:\/\/www.policlinicocampusbiomedico.it\/malattie\/sclerosi-laterale-primaria#:~:text=La%20sclerosi%20laterale%20primaria%20%C3%A8,andamento%20dei%20sintomi%20%C3%A8%20progressivo<\/a>.<\/p>\n [32]<\/a> https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/26515620\/<\/a><\/p>\n [33]<\/a> https:\/\/studiodiagnosticopantheon.it\/latrofia-muscolare-progressiva-la-malattia-di-stephen-hawking\/<\/a><\/p>\n [34]<\/a> https:\/\/www.ninds.nih.gov\/disorders\/patient-caregiver-education\/fact-sheets\/amyotrophic-lateral-sclerosis-als-fact-sheet<\/a><\/p>\n [35]<\/a> https:\/\/www.rxlist.com\/fasciculation\/definition.htm<\/a><\/p>\n [36]<\/a> https:\/\/medlineplus.gov\/ency\/article\/003188.htm<\/a><\/p>\n [37]<\/a> https:\/\/www.aisla.it\/vivere-con-la-sla\/ipotesi-sulle-cause-della-sla\/<\/a><\/p>\n [38]<\/a> https:\/\/link.springer.com\/article\/10.1007\/s00401-009-0545-9<\/a><\/p>\n [39]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC4241182\/<\/a><\/p>\n [40]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC5536153\/<\/a><\/p>\n [41]<\/a> https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pmc\/articles\/PMC2842587\/<\/a><\/p>\n [42]<\/a> https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/21706151\/<\/a><\/p>\n [43]<\/a> https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/17204932\/<\/a><\/p>\n [44]<\/a> https:\/\/toolbox.eupati.eu\/resources\/realizzare-un-farmaco-fase-6-fase-i-prova-del-meccanismo\/?lang=it<\/a><\/p>\n [45]<\/a> https:\/\/www.aifa.gov.it\/sperimentazione-clinica-dei-farmaci<\/a><\/p>\n [46]<\/a> https:\/\/www.fda.gov\/patients\/clinical-trials-what-patients-need-know\/what-are-different-types-clinical-research<\/a><\/p>\n [47]<\/a> https:\/\/www.fda.gov\/patients\/clinical-trials-what-patients-need-know\/what-are-different-types-clinical-research<\/a><\/p>\n [48]<\/a> https:\/\/www.fda.gov\/patients\/clinical-trials-what-patients-need-know\/what-are-different-types-clinical-research<\/a><\/p>\n [49]<\/a> https:\/\/www.fda.gov\/patients\/clinical-trials-what-patients-need-know\/what-are-different-types-clinical-research<\/a><\/p>\n [50]<\/a> https:\/\/www.fda.gov\/patients\/clinical-trials-what-patients-need-know\/what-are-different-types-clinical-research<\/a><\/p>\n [51]<\/a> http:\/\/www.arisla.org\/?p=8686<\/a><\/p>\n [52]<\/a> https:\/\/www.openaccessjournals.com\/articles\/ibudilast-for-the-treatment-of-drug-addiction-and-other-neurological-conditions.pdf<\/a><\/p>\n [53]<\/a> https:\/\/www.openaccessjournals.com\/articles\/ibudilast-for-the-treatment-of-drug-addiction-and-other-neurological-conditions.pdf<\/a><\/p>\n [54]<\/a> https:\/\/chemport.cas.org\/cgi-bin\/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=npg&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaE38XlsVyqtLw%3D&md5=93f10eb1f2cc78a01c54153040f0fdf4<\/a> ; https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/abs\/pii\/0005274472900605?via%3Dihub<\/a><\/p>\n [55]<\/a> https:\/\/www.kyorin-pharm.co.jp\/en\/<\/a><\/p>\n [56]<\/a> https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/2556092\/<\/a><\/p>\n [57]<\/a> https:\/\/pubchem.ncbi.nlm.nih.gov\/compound\/3671<\/a><\/p>\n![\"\"](\"https:\/\/ibiworld.eu\/fr\/wp-content\/uploads\/2021\/03\/JPN001-02.jpg\")
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