![\"\"](\"https:\/\/ibiworld.eu\/de\/wp-content\/uploads\/2021\/03\/JPN001-01.jpg\")
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Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Huntington, Multiple Sklerose und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind Erkrankungen, die durch den langsamen und fortschreitenden Verlust einer oder mehrerer Funktionen des Nervensystems gekennzeichnet sind. Dies sind stark behindernde Erkrankungen, die bisher durch die Verabreichung rein symptomatischer Medikamente mit schlechten Ergebnissen behandelt wurden. Es ist eines dieser Dinge, die, wenn sie dir passieren, ein endg\u00fcltiges Urteil bedeuten. Zumindest bis heute: In Japan gibt es nun ein Funken Hoffnung …<\/p>\n
Die Zahl der Menschen mit Neurodegeneration ist dramatisch hoch. Alzheimer betrifft weltweit etwa 50 Millionen Menschen[1]<\/a> und diese Zahl wird durch den Mangel wirksamer Behandlungen, den Anstieg des Durchschnittsalters und somit durch den wachsenden Anteil der gef\u00e4hrdeten Bev\u00f6lkerung drastisch zunehmen. Nach Sch\u00e4tzungen der Weltgesundheitsorganisation leiden 10 Millionen Menschen an Parkinson[2]<\/a> und wie bei Alzheimer steigt die Inzidenz nach 65 Jahren signifikant an. Multiple Sklerose betrifft \u00fcber 2,8 Millionen Menschen[3]<\/a>, w\u00e4hrend ALS wegen eines starken j\u00e4hrlichen Anstiegs mindestens zwischen 200.000 und 300.000 Patienten l\u00e4hmt[4]<\/a>.<\/p>\n Die Auswirkungen sind verheerend: Krankheiten wie Alzheimer sind fortschreitend und haben eine durchschnittliche Dauer von 10 Jahren, in denen die Autonomie des Patienten immer weiter abnimmt, was Engagement der Verwandtschaft sowie steigende Kosten erfordert. Dar\u00fcber hinaus werden diese Patienten fast nie ins Krankenhaus eingeliefert: \u00dcber 75\u00a0% der Pflege und Unterst\u00fctzung wird von den Familien geleistet, die t\u00e4glich eine bisher unl\u00f6sbare Trag\u00f6die erleben. Die Wissenschaft k\u00e4mpft jedoch mit aller Kraft, um diese Situation zu \u00e4ndern und insbesondere auf dem Gebiet der Motoneuronen wird sie endlich erfolgreich. Wir haben angefangen, an der Flexibilit\u00e4t eines Arzneimittels zu arbeiten, \u00fcber das wir seit fast einem halben Jahrhundert verf\u00fcgen: das Ibudilast. Es stellt sich heraus, dass dieses Mittel voller erfreulicher \u00dcberraschungen steckt.<\/p>\n Das Nervensystem und seine Neuronen<\/strong><\/p>\n Der menschliche K\u00f6rper wird von einer komplexen Struktur durchquert, dem Nervensystem, das die Informationen austauscht, die zur Aktivierung der einzelnen Organe unseres K\u00f6rpers erforderlich sind. Viele davon arbeiten dank des Nervensystems selbstst\u00e4ndig. Das System ist in zwei Subsysteme unterteilt: das Zentralnervensystem (ZNS)[5]<\/a>, das das Gehirn, das Kleinhirn, das R\u00fcckenmark und den Hirnstamm betrifft, und das periphere Nervensystem (PNS)[6]<\/a>, das den Rest steuert und in das autonome und das somatische System unterteilt ist … Letzteres, das somatische oder freiwillige, regelt die Aktivit\u00e4ten, die wir bewusst ausf\u00fchren, wie z. B. die Verwendung eines Bleistifts, das Treten eines Balls, das Sprechen usw. Das Erste, das autonome, auch unwillk\u00fcrliche oder vegetative genannt, reguliert automatische Prozesse wie Herzschlag, Atmung, Stoffwechselprozesse und so weiter.<\/p>\n Das erste Subsystem (ZNS) besteht aus Neuronen und Nervenfasern im Gehirn, die durch den Sch\u00e4del gesch\u00fctzt sind, und im R\u00fcckenmark, das in der Wirbels\u00e4ule enthalten ist. Das Zentralnervensystem ist das Labor, das die Signale sammelt und verarbeitet, die vom peripheren System kommen und von denen die Befehle an das periphere System zur\u00fcckgehen[7]<\/a>. Das periphere Nervensystem (PNS) besteht dagegen aus Rezeptoren und Nerven, die Informationen von der Peripherie an die Medulla und das Gehirn senden. Im Gegensatz zum Zentralnervensystem, das durch den Sch\u00e4del und den Wirbelkanal gesch\u00fctzt ist, hat das PNS keinen Schutz[8]<\/a>.<\/p>\n \u00a0\u00a0\u00a0 Eine Nervenzelle unter einem Elektronenmikroskop<\/strong>[9]<\/strong><\/a><\/p>\n Unser K\u00f6rper ben\u00f6tigt ein dichtes Kommunikationsnetzwerk, um die \u00dcbertragung spezifischer Informationen f\u00fcr jede automatische oder bewusste Aufgabe zu erm\u00f6glichen. Dieses Netzwerk (das Nervensystem) besteht aus einem Gewebe (Nervenzellen), das von Partikeln, die als Neuronen bezeichnet werden, assoziiert, verbunden, \u00fcbertragen und empfangen wird. Es handelt sich um hoch spezialisierte Zellen, die dank zweier eigener Merkmale Nachrichten austauschen k\u00f6nnen: Erregbarkeit und Leitf\u00e4higkeit[10]<\/a>.<\/p>\n Erregbarkeit bedeutet, dass die Nervenzelle auf \u00e4u\u00dfere (physikalische und chemische) Reize reagiert, die in einen Nervenimpuls umgewandelt werden. Zum Beispiel wird ein Neuron im Innenohr durch eine Schallwelle angeregt, das der Haut durch Hitze oder K\u00e4lte, das des Auges durch Licht, das olfaktorische durch einen Geruch oder das des Muskels durch die Wahrnehmung von einer Anstrengung oder einem Widerstand[11]<\/a>. Leitf\u00e4higkeit hingegen bedeutet, dass der Nervenimpuls, der von einer Nervenzelle aufgrund ihrer Erregbarkeit erzeugt wird, in Form eines elektrischen Impulses an Zell\u00fcberg\u00e4ngen, sogenannten Synapsen, auf andere Zellen \u00fcbertragen werden kann[12]<\/a>.<\/p>\n Morphologie eines Neurons<\/strong><\/p>\n Das Neuron hat eine der bekanntesten Strukturen in der Natur. Aus diesem Grund wurde sein Design vom Schriftsteller Arthur C. Clarke und dem Regisseur Stanley Kubrick kopiert, um das Raumschiff Discovery One f\u00fcr den Film „2001 A Space Odyssey“ zu erstellen[13]<\/a>. Der auf der Vorderseite befindliche Kern wird Soma genannt und enth\u00e4lt die Enzyme, die das Neuron aktiv machen[14]<\/a>. Die zentralen Teile, Dendriten genannt, sind Verzweigungen, die – wie Antennen – die vom Nervensystem kommenden Signale empfangen und decodieren[15]<\/a>.<\/p>\n Die dritte Region, das Axon, ist ein geformter Anhang, der sogar einen Meter lang sein kann – wie im Fall der Neuronen, die selbstbeherrschte Muskeln steuern – oder nur wenige Mikrometer lang sein kann[16]<\/a>. Das Axon ist stellvertretend bei der \u00dcbertragung von Signalen vom Zentrum zur Peripherie und weist h\u00e4ufig Kollateralverzweigungen auf, die es dem Axon erm\u00f6glichen, Informationen gleichzeitig an verschiedene Ziele zu verteilen[17]<\/a>.<\/p>\n Das Raumschiff Discovery One aus dem Film „2001 A Space Odyssey“<\/strong>[18]<\/strong><\/a><\/p>\n Das Axon verwendet daher diese Zweige, die sich in Synapsen verbinden, um die \u00dcbertragung neuronaler Signale zu erm\u00f6glichen. Diese Synapsen sind Verbindungen zwischen dem Neuron und anderen Zellen, die f\u00fcr die \u00dcbertragung der Nervenbotschaft (Impuls) verantwortlich sind. Die Nachricht ist in einer Chemikalie enthalten, die von den Axonen freigesetzt wird und vor dem Senden in Vesikeln gespeichert wird[19]<\/a>.<\/p>\n Die Nervenfaser besteht daher aus dem Axon – der Grundstruktur, die die Leitung des Impulses erm\u00f6glicht. Es wird von einer H\u00fclle umwickelt, die dazu beitr\u00e4gt, die Nervenfasern zu isolieren und zu sch\u00fctzen; zus\u00e4tzlich dient sie dazu, die \u00dcbertragungsgeschwindigkeit erheblich zu erh\u00f6hen. Diese H\u00fclle hei\u00dft Myelin und ist nicht \u00fcberall zu finden: Im Gehirn und R\u00fcckenmark verzichten Neuronen auf diesen Schutz[20]<\/a>. Myelin ist eine isolierende Substanz mit einer Lamellenstruktur, die aus Molek\u00fclen von Fetten und Proteinen besteht, die die Axone von Neuronen von au\u00dfen umwickelt[21]<\/a> und deren Struktur vor fast 200 Jahren die Erfindung der elektrischen Zelle inspirierte[22]<\/a>.<\/p>\n Die Funktionen des Myelins sind unterschiedlich: a) es erm\u00f6glicht die korrekte \u00dcbertragung von Nervenimpulsen und verst\u00e4rkt (falls erforderlich) deren Geschwindigkeit; b) sch\u00fctzt und n\u00e4hrt das Axon, das es umh\u00fcllt[23]<\/a>. Eine fehlerhafte Myelinisierung eines Nervs ist die Hauptursache f\u00fcr verschiedene neurologische Erkrankungen: Es kommt vor, dass die Nerven von einer L\u00e4sion oder sogar einem Verlust der Myelinscheide betroffen sind – entweder aufgrund einer Infektion oder aus metabolischen oder genetischen Gr\u00fcnden: Was auch immer es ist, denn der Verlust von Myelin f\u00fchrt zu einer Funktionsst\u00f6rung der Nerven und zu einer Verlangsamung oder sogar Blockierung der \u00dcbertragung von Nachrichten zwischen den betroffenen Neuronen und damit der Gehirnbefehle an die einzelnen K\u00f6rperteile[24]<\/a>.<\/p>\n Eine der schwerwiegendsten und bekanntesten Krankheiten, die durch Demyelinisierung verursacht werden, ist Multiple Sklerose, bei der demyelinisierende L\u00e4sionen des Zentralnervensystems im Gehirn auftreten und verschiedene Symptome wie Schmerzen, kognitive und motorische Dysfunktionen und letztendlich Sehst\u00f6rungen verursachen[25]<\/a>.<\/p>\n Motoneuronen und Amyotrophe Lateralsklerose<\/strong><\/p>\n Wie ein Raumschiff ist der K\u00f6rper eine \u00e4u\u00dferst komplexe Maschine, die von einer bestimmten Kraft angetrieben wird, die als Motoneuronen bezeichnet wird, da sie die Millionen von Bewegungen mit absoluter Pr\u00e4zision steuern, die es uns erm\u00f6glichen, unsere Aktionen selbst bei den komplexesten Aktionen zu steuern, deren Koordination von vielen Funktionen erforderlich ist. Daf\u00fcr gibt es sensorische oder afferente Neuronen, die Informationen von den Sinnesorganen zum Zentralnervensystem transportieren; und interkalare Neuronen, die die von sensorischen Neuronen bereitgestellten Daten aufnehmen und an Motoneuronen \u00fcbertragen. Letztere, die Motoneuronen, sind darauf spezialisiert, motorische und koordinierte Impulse auf jedes einzelne Organ der K\u00f6rperperipherie zu \u00fcbertragen[26]<\/a> – eine Aufgabe, die absolut einem Wunder gleicht.<\/p>\n Das Motoneuron ist eine der gr\u00f6\u00dften Zellen im Nervensystem und es gibt zwei Arten davon: Das erste Motoneuron – auch als zentral bezeichnet – ist die Zelle im frontalen Motorcortex, die eine sehr lange Ausdehnung nach unten bis zur Spitze des R\u00fcckenmarks (Medulla spinalis) hat, um das zweite Motoneuron zu erreichen. Das zweite Motoneuron – auch peripher genannt – ist die Zelle, die aus dem R\u00fcckenmark austritt, die Peripherie erreicht und den Skelettmuskel innerviert[27]<\/a>. Eine Struktur, die Ende der 70er-Jahre von Carlo Rambaldi verwendet wurde, um das Monster der Filmtrilogie \u201eAlien\u201c zu erschaffen[28]<\/a>.<\/p>\n Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), auch bekannt als Lou Gehrig-Krankheit (benannt nach dem Namen des erstmals mit der Krankheit diagnostizierten Baseball-Champions[29]<\/a>), ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung im Erwachsenenalter und geh\u00f6rt zu einer Gruppe von Erkrankungen, die die fortschreitende Degeneration eines bestimmten Typs von Motoneuronen beeinflussen[30]<\/a>. In dem Fall, dass die Degeneration das erste Motoneuron betrifft, haben wir die prim\u00e4re Lateralsklerose[31]<\/a> und in dem Fall, dass die Infektion das periphere Motoneuron betrifft, haben wir eine spinale Muskelatrophie[32]<\/a> – die bei dem bekannten Astrophysiker Stephen Hawking diagnostiziert wurde[33]<\/a>.<\/p>\n Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist stattdessen eine Krankheit, bei der beide Arten von Motoneuronen, sowohl die erste als auch die zweite bis zum Tod des Patienten gleichzeitig progressiv degenerieren[34]<\/a>. Die Nervenfasern h\u00f6ren auf, Nachrichten an die Muskeln zu senden und im Laufe der Zeit f\u00fchrt dies zu unwillk\u00fcrlichen Muskelzuckungen (Faszikulationen), Muskelschwund und Muskelschw\u00e4che[35]<\/a>. Schlie\u00dflich verliert das neuronale System vollst\u00e4ndig die F\u00e4higkeit, selbstbeherrschte Bewegungen zu initiieren oder zu steuern.<\/p>\n Die Ursachen sind leider weitgehend unbekannt, aber was sicher ist, ist, dass ALS durch eine Reihe von Ursachen bestimmt wird. Der Glaube, dass es eine genetische Mutation an der Basis gibt, nimmt immer mehr zu, aber ein weiterer entscheidender Faktor scheint der umweltbedingte oder toxisch-umweltbedingte zu sein: Zahlreiche Untersuchungen lassen vermuten, dass die durch einige Metalle oder Pestizide verursachte Verschmutzung die Entwicklung der Krankheit verursachen kann[36]<\/a>.<\/p>\n Wissenschaftler arbeiten an der Ph\u00e4nomenologie – wie der Akkumulation abnormaler Proteine \u200b\u200bin der Zelle oder der Unf\u00e4higkeit der Zelle, diese erkrankten Proteine \u200b\u200bunabh\u00e4ngig voneinander zu eliminieren[37]<\/a>. Oder der Entz\u00fcndungszustand der Gliazellen, die zur Ern\u00e4hrung von Neuronen beitragen[38]<\/a>. Manchmal liegt ein Defekt im intraneuronalen Transportmechanismus von Signalen vor[39]<\/a> oder es liegt ein \u00dcberschuss an Glutamat vor[40]<\/a>.<\/p>\n Vielleicht entdecken wir Defizite bei Nerven[41]<\/a>, Synapsenwachstumsfaktoren oder sogar bei Mitochondrien, den DNA-Zellen, die die genetische Botschaft tragen, die bestimmt, ob wir Tiere oder Pflanzen, Reptilien oder S\u00e4ugetiere, M\u00e4nner oder Frauen sind[42]<\/a>. All dies f\u00fchrt Wissenschaftler zur Verzweiflung: Wir versuchen immer noch zu verstehen, was passiert und wie, aber wir haben immer noch keine Ahnung, warum, doch es muss etwas getan werden, um diese Krankheit zu heilen oder zu stoppen, und deshalb suchen wir nach einer Substanz, die das Fortschreiten der Degeneration verlangsamt.<\/p>\n Die Experimentierphasen<\/strong><\/p>\n Es kann \u00fcber 10 Jahre sorgf\u00e4ltiger Planung und Forschung und sogar mehr als eine Milliarde Dollar dauern, bis ein Medikament von der Entdeckung des Molek\u00fcls zu seiner Vermarktung gelangt<\/strong>[43]<\/strong><\/a><\/p>\n Wenn ein Pharmaunternehmen glaubt, ein bestimmtes Medikament entdeckt zu haben, beginnt ein experimenteller Prozess, der zu Recht langwierig und notwendig ist, um die Sicherheit und Wirksamkeit der neuen Behandlung festzustellen[44]<\/a>. Im Labor entwickelt sich zun\u00e4chst eine sogenannte „pr\u00e4klinische“ Phase, in der der Grad der Toxizit\u00e4t des Molek\u00fcls beobachtet wird und der effizienteste Weg f\u00fcr die Verabreichung, Absorption und anschlie\u00dfende Elimination durch den menschlichen K\u00f6rper bewertet wird. Hierbei handelt es sich um Reagenzglasstudien, bei denen das Molek\u00fcl mit Zellkulturen oder Mikroorganismen interagieren kann. Wenn die Ergebnisse eine gute Wirksamkeit zeigen, fahren wir mit Experimenten an Tieren wie z. B. Meerschweinchen fort. Wenn diese Phase die Wirksamkeit best\u00e4tigt und Vertr\u00e4glichkeit zeigt, beginnt das eigentliche Experimentieren[45]<\/a>.<\/p>\n Phase 1<\/strong> – Die Verabreichung wird an einer begrenzten Anzahl gesunder Freiwilliger begonnen, deren Hauptziel darin besteht, das m\u00f6gliche Auftreten von Nebenwirkungen zu \u00fcberpr\u00fcfen. Es wird beobachtet, wie das Medikament im menschlichen K\u00f6rper wirkt und wie der K\u00f6rper damit umgeht[46]<\/a>. In F\u00e4llen, in denen schwerwiegende Reaktionen beobachtet werden oder die Wirksamkeit mit der Verwendung \u00fcberm\u00e4\u00dfig hoher Dosen zusammenh\u00e4ngt, wird das neue Arzneimittel abgesetzt. Das Rennen endet dort.<\/p>\n Phase 2<\/strong> \u2013 Diese Phase untersucht das tats\u00e4chliche therapeutische Potenzial des Arzneimittels. Dieses Mal wird das Medikament freiwilligen Probanden verabreicht, die an der Krankheit leiden, f\u00fcr die das Molek\u00fcl entwickelt wurde. Diese Phase dauert einige Jahre, in denen die positiven und negativen Auswirkungen des therapeutischen Einsatzes des Wirkstoffs analysiert werden – und seine Ungiftigkeit in Bezug auf die Erkrankung des Patienten[47]<\/a>. Selbst in diesem Stadium besteht eine gro\u00dfe Menge von Medikamenten den Test nicht und wird aufgegeben.<\/p>\n Phase 3<\/strong> \u2013 Es gibt eine m\u00f6gliche neue Therapie. Das Medikament wird zusammen mit anderen bereits f\u00fcr die gleichen Krankheiten entwickelten Medikamenten verwendet, um die Beziehung zwischen Risiko und Nutzen statistisch zu untersuchen. Die Zahl der betroffenen Patienten steigt, die mehrere Tausend Menschen betragen kann. W\u00e4hrend dieser Phase, die bis zu f\u00fcnf Jahre dauern kann, werden das m\u00f6gliche Auftreten, die H\u00e4ufigkeit und die Schwere unerw\u00fcnschter Nebenwirkungen \u00fcberpr\u00fcft. Nur wenn das Medikament Wirksamkeit und sehr hohe Vertr\u00e4glichkeit aufweist, genehmigen Beh\u00f6rden (wie die FDA in den USA oder die EMA in der Europ\u00e4ischen Union) seinen Vertrieb und seine Vermarktung[48]<\/a>. Aber die Pr\u00fcfungen sind noch nicht \u00fcberstanden.<\/p>\n Phase 4<\/strong> – Diese Phase wird als „\u00dcberwachung nach dem Inverkehrbringen<\/em>“ bezeichnet, da sie nach dem Inverkehrbringen durchgef\u00fchrt wird. Es kann einige Jahre dauern und ist n\u00fctzlich, um das Auftreten seltener Nebenwirkungen, die in den vorherigen Phasen der Studie nicht aufgetreten waren, genauer zu \u00fcberpr\u00fcfen[49]<\/a>. Es kommt daher mit einer gewissen H\u00e4ufigkeit vor, dass die Kontrollbeh\u00f6rden in Phase 4 angesichts schwerwiegender Ereignisse beschlie\u00dfen, das Arzneimittel vom Markt zu nehmen und seine Verabreichung zu verbieten.<\/p>\n MediciNova und der MN-166 (Ibudilast)<\/strong><\/p>\n \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Die Ibudilast-Formel<\/strong>[50]<\/strong><\/a><\/p>\n Die gro\u00dfe Hoffnung, \u00fcber die wir sprechen, hei\u00dft Ibudilast (Entwicklungscode MN-166) und ist ein Medikament, das von der japanischen Firma MediciNova zur Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und progressiver Multipler Sklerose vorgeschlagen wurde. Es ist ein kleines Molek\u00fcl, das die Wirkung bestimmter Enzyme, die als Phosphodiesterase (PDE) bezeichnet werden, hemmt und einen Makrophagenmigrationshemmfaktor (MIF) darstellt[51]<\/a>: In einfachen Worten verhindert Ibudilast die \u00dcbertragung der verantwortlichen degenerativen Faktoren von einer erkrankten Zelle auf eine gesunde Zelle, die sp\u00e4ter f\u00fcr den Tod von Patienten verantwortlich sind. Die chemischen Elemente binden nach bestimmten Regeln aneinander, bei denen Phosphor verwendet wird, um von einer Zelle zur anderen zu gelangen. Wenn verhindert wird, dass Phosphor wirkt (dies, ist die Hoffnung der Wissenschaftler), breitet sich die Krankheit nicht mehr aus[52]<\/a>.<\/p>\n Das sind Dinge, die wir seit einiger Zeit kennen. Die Entdeckung des Produkts als Phosphodiesterase-Inhibitor geht auf das Jahr 1972 zur\u00fcck und ist das Werk zweier amerikanischer \u00c4rzte, Petko Uzunov und Benjamin Weiss[53]<\/a>. 1989 wurde das Ibudilast-Patent von Kyorin Pharmaceutical Company Ltd. Tokio gekauft[54]<\/a> und erhielt bereits die Lizenz zur Behandlung von Asthma[55]<\/a>. Da es unter den Nebenwirkungen des Arzneimittels eine Eigenschaft der Entspannung der Blutgef\u00e4\u00dfe und der Bronchialdilatation gibt, wurde das Arzneimittel nach Asthma gegen Schwindel nach einem Schlaganfall verwendet[56]<\/a>. Die Idee, die Verwendung von Ibudilast bei Multipler Sklerose zu analysieren, kam im Oktober 2004 von japanischen \u00c4rzten eines kleinen Labors namens MediciNova Inc., an das Kyorin eine exklusive Lizenz f\u00fcr die Entwicklung und Vermarktung des Molek\u00fcls weltweit verkaufte (ausgenommen Japan, China, S\u00fcdkorea und Taiwan)[57]<\/a>.<\/p>\n MediciNova, ein Team japanischer Wissenschaftler aus La Jolla, Kalifornien und Tokio[58]<\/a>, wurde im September 2000 als Ableger des Pharmakonzerns Tanabe Seiyaku Company Ltd. Osaka (jetzt Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation[59]<\/a>) gegr\u00fcndet und ist jetzt an beiden amerikanischen Standorten und den japanischen B\u00f6rsen gelistet. Der Projekttr\u00e4ger ist Dr. Yuichi Iwaki[60]<\/a>, der sich auf die Analyse der M\u00f6glichkeiten von Arzneimitteln spezialisiert hat, die seiner Meinung nach, die M\u00f6glichkeit einer Entwicklung haben w\u00fcrden, die bisher von den Pharmagiganten untersch\u00e4tzt wurde. In Folge dessen kooperiert er mit kleinen, sehr spezialisierten Teams zusammen, die in Japan in diesem Jahrhundert florieren, um Marktnischen im gigantischen Ozean des US-Marktes zu finden[61]<\/a>.<\/p>\n Im Fachjargon ist MediciNova (MN) auf die Neuprofilierung von Arzneimitteln oder die \u00dcbertragung bereits vorhandener Arzneimittel auf einen Therapieplan neuer Studien spezialisiert[62]<\/a>. MN arbeitet an mehreren Projekten: MN-001 (Tipelukast) gegen alkoholfreie Steatohepatitis und Lungenfibrose[63]<\/a>; MN-221 (Bedoradrin)[64]<\/a>, MN-029 (Denibulin)[65]<\/a>, insbesondere MN-166 (Ibudilast) gegen neurologische St\u00f6rungen wie progressive Multiple Sklerose (MS), Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), degenerative zervikale Myelopathie (DCM), Drogenabh\u00e4ngigkeit (einschlie\u00dflich Alkoholismus) und k\u00fcrzlich seine Verwendung bei der Behandlung von Covid-19-Symptomen wird untersucht[66]<\/a>.<\/p>\n Die Intuition scheint sofort richtig zu sein. Bereits Ende 1990 haben Tierversuche gezeigt, dass Ibudilast der Anreicherung von Kalzium im Zentralnervensystem und in der Bauchaorta entgegenwirken kann – es verhindert Phosphodiesterase, sodass gesunde Zellen nicht krank werden[67]<\/a>. Im Jahr 1991 zeigt es seine Wirksamkeit bei Kopfschmerzen, weil es auch ein Vaso-Relaxer ist[68]<\/a>. 1993 wurde seine vorteilhafte Wirkung bei isch\u00e4mischen Schlaganf\u00e4llen best\u00e4tigt[69]<\/a>. Zwei Jahre sp\u00e4ter wird die Wirksamkeit von Ibudilast bei der Behandlung von Durchblutungsst\u00f6rungen der unteren Extremit\u00e4ten von Diabetikern beobachtet[70]<\/a>.<\/p>\n Gesch\u00e4ftsmodell seit 2010 von MediciNova Inc.<\/strong>[71]<\/strong><\/a><\/p>\n Der eigentliche Durchbruch gelang 1996, als eine Studie ergab, dass das Medikament der Neurotoxizit\u00e4t von Glutamat in kultivierten Neuronen des Hippocampus einer Ratte entgegenwirken konnte[72]<\/a>. Glutamat, das als einer der wichtigsten Neurotransmitter in unserem Nervensystem gilt, steht seit Langem im Mittelpunkt von neurologischen Erkrankungen wie ALS. In einigen F\u00e4llen reagiert der K\u00f6rper \u00fcber auf dieses Enzym, was zu Neurotoxizit\u00e4t und anschlie\u00dfendem neuronalen Tod f\u00fchrt. Ibudilast verhindert Phosphodiesterase und wirkt daher dieser Dynamik entgegen[73]<\/a>.<\/p>\n Im Jahr 1997 best\u00e4tigte die Forschung seine entz\u00fcndungshemmende Wirkung, da es die Infektion von Gliazellen abschw\u00e4cht[74]<\/a>. Die Ergebnisse legen nahe, dass Forscher ihren therapeutischen Nutzen bei anderen Atemwegserkrankungen und schlie\u00dflich bei neurologischen Erkrankungen wie ALS oder den Auswirkungen der Drogenabh\u00e4ngigkeit testen sollten[75]<\/a>. Kurz danach bekommt man weitere Best\u00e4tigungen: Im Jahr 1999 wirkt das Medikament bei einer Rattenkrankheit der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis, sodass Ibudilast ein vollst\u00e4ndiger Kandidat f\u00fcr die klinische Behandlung von ALS-Patienten wird[76]<\/a>.<\/p>\n Die pr\u00e4klinische Phase findet im Jahr 2004 statt und die Ergebnisse sind mehr als ermutigend[77]<\/a>. Kyorin m\u00f6chte es jedoch so schnell wie m\u00f6glich kommerzialisieren k\u00f6nnen und konzentriert sich 2007 (mit Erfolg) auf die Behandlung neuropathischer Schmerzen: Die Pharmakotherapie basiert im Allgemeinen auf der Verwendung von Opioidanalgetika, die jedoch nur eine bescheidene Wirksamkeit aufweisen und auf der anderen Seite zahlreiche Nebenwirkungen zeigen, wie Syndrome von Sucht und Abstinenz. Ibudilast, das in Kombination mit Opioiden angewendet wird, scheint eine doppelte Wirkung zu haben: die Verst\u00e4rkung der analgetischen Wirkung und die signifikante Hemmung des Suchtsyndroms[78]<\/a>.<\/p>\n Zu diesem Zeitpunkt betritt MediciNova das Feld, wenn auch mit nicht allzu zufriedenstellenden Ergebnissen. Eine Studie, die 2010 an 297 Patienten mit Multipler Sklerose nach 12 Monaten durchgef\u00fchrt wurde, endet mit einer Niederlage: „Ibudilast zeigte keine vorteilhaften Auswirkungen auf die Neuheitsrate aktiver L\u00e4sionen und R\u00fcckf\u00e4lle. Erste Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass Ibudilast neuroprotektiv zu wirken scheint<\/em> (\u2026) und m\u00f6glicherweise einen positiven klinischen Effekt auf das Fortschreiten der Behinderung hat<\/em>\u201c[79]<\/a>.<\/p>\n MediciNova gibt das Spiel nicht auf und experimentiert mit MN-166 (der Name von Ibudilast im Katalog von Yuichi Iwakis Labor), gepaart mit anderen Behandlungen: Sie wollen ALS nicht heilen, sondern nur das Fortschreiten der Symptome verlangsamen. Auf dieser Grundlage genehmigte die FDA (Food and Drug Administration) 2012 den Beginn der Phase 2 der klinischen Studie (IBU-ALS-1201). Ihr Hauptziel ist es, die Sicherheit und Vertr\u00e4glichkeit von MN-166 bei der Behandlung von Menschen mit Amyotropher Lateralsklerose in der EU zu bewerten[80]<\/a>.<\/p>\n Im selben Jahr wurde zwischen MediciNova und der University of Colorado eine gemeinsame Entwicklungsvereinbarung zur Behandlung von posttraumatischen Hirnverletzungen unterzeichnet[81]<\/a>. 2013 wird MediciNova f\u00fcr eine Phase 2b (NCT01982942) aktiviert, mit der die Sicherheit, Vertr\u00e4glichkeit und Wirksamkeit von Ibudilast auch bei Patienten mit progressiver Multipler Sklerose \u00fcberpr\u00fcft werden soll[82]<\/a>. Die Studie wird in Zusammenarbeit mit den National Institutes of Health (NIH)[83]<\/a>, dem National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)[84]<\/a> und der National Multiple Sclerosis Society durchgef\u00fchrt[85]<\/a>. Pharmaceutical America beginnt an das Projekt zu glauben.<\/p>\n Dann kommen die positiven Ergebnisse mit der typischen Langsamkeit eines Verfahrens, das mit solch einer schrecklichen Krankheit verbunden ist. Im Jahr 2015 fanden Untersuchungen heraus, dass alkoholabh\u00e4ngige M\u00e4use ihre Sucht um 50\u00a0% reduzierten, wenn sie mit Ibudilast behandelt wurden[86]<\/a>. Ein Team eines anderen Unternehmens stellt nach einer sorgf\u00e4ltigen vorklinischen Analyse fest, dass, obwohl keine Abnahme der Entz\u00fcndung bei Multipler Sklerose festgestellt wurde, klar ist, dass Ibudilast einen positiven Effekt auf die Erhaltung des Gehirnvolumens hat und daher das Fortschreiten der Behinderung verlangsamt[87]<\/a>. Im Oktober 2016 gew\u00e4hrt die FDA MediciNova weitere sieben Jahre Exklusivit\u00e4t, um Studien und Experimente zu diesem Projekt durchf\u00fchren zu k\u00f6nnen[88]<\/a>.<\/p>\n Ein Mitarbeiter der MediciNova Laboratories bei der Arbeit<\/strong><\/p>\n Im M\u00e4rz 2018 beschlie\u00dft Iwaki, die Experimente zur Behandlung von Drogenabh\u00e4ngigkeit abzubrechen – die Ergebnisse sind zu schlecht[89]<\/a>. Die FDA bedauert die Entscheidung und behauptet, dass die Ergebnisse besagen, dass MN-166 „das Verlangen (und damit die Sucht) reduziert und die kognitiven Funktionen verbessert<\/em>„[90]<\/a> und bietet MediciNova an, mit Phase 2 fortzufahren. Im August 2018 hat MediciNova in Zusammenarbeit mit der University of Cambridge und dem Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust die Einleitung einer Phase-2-Studie zu MN-166 bei zervikaler degenerativer Myelopathie angek\u00fcndigt[91]<\/a>. Die Studie konzentriert sich auf die F\u00e4higkeit des Molek\u00fcls, das Nervenwachstum bei traumatischen R\u00fcckenmarksverletzungen zu f\u00f6rdern. Die Studie endet mit einem Triumph am 19. M\u00e4rz 2020[92]<\/a>. Die Ergebnisse der Phase-2-Studie sind sehr ermutigend[93]<\/a>: Die Behandlung mit MN-166 verlangsamt das Fortschreiten der Krankheit und \u00fcbt dar\u00fcber hinaus eine sch\u00fctzende Wirkung aus, wodurch das Risiko neuer entz\u00fcndlicher L\u00e4sionen erheblich verringert wird[94]<\/a>.<\/p>\n Diese Ergebnisse \u00fcberzeugen die FDA davon, dass das Medikament wirklich eine Zukunft hat und daher kommt die Zulassung f\u00fcr Phase 3[95]<\/a>, trotz der Tatsache, dass das kleine Labor nicht \u00fcber die gesetzlich vorgeschriebenen Infrastrukturen verf\u00fcgt, die es erforderlich machen, die Ergebnisse jeder Verabreichung, jeder Therapie und jedes Patienten tats\u00e4chlich zu \u00fcberpr\u00fcfen – was in der Pharmazie als „Endpoint“ bezeichnet wird und die Angemessenheit einer Behandlung feststellt[96]<\/a>. Die USA halten Sklerose jedoch f\u00fcr so schwerwiegend, dass sie 2015 beschlossen haben, das Netz bei besonders vielversprechenden Produkten f\u00fcr sogenannte Orphan-Krankheiten zu erweitern, da diese immer noch unheilbar sind[97]<\/a>. Um Phase 3 zu erhalten, muss MediciNova nachweisen, dass eine erhebliche Anzahl von Patienten bereit ist, Risiken einzugehen und bei Sklerose ist es nicht schwierig, sie zu finden[98]<\/a>. Der Beginn der klinischen Phase-3-Studie beginnt also im Sommer 2020[99]<\/a>.<\/p>\n Im August best\u00e4tigte die American Psychological Association, die eine Zusatzpr\u00fcfung mit MN-166 durchf\u00fchrte, dass Ibudilast das t\u00e4gliche Verlangen von Alkoholikern erheblich reduziert[100]<\/a>. Einige Monate sp\u00e4ter, im Dezember, gibt die FDA die Verwendung von MN-166 in Kombination mit einem anderen Medikament, Interferon Beta zur Behandlung von progressiver Multipler Sklerose frei[101]<\/a>. Im Januar 2021 erhielt MediciNova von den japanischen Beh\u00f6rden die Lizenz zur Verwendung von MN-166 in Kombination mit Riluzol (ein Medikament, das die negative Wirkung von Glutamat verhindert[102]<\/a>) zur Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose (ALS)[103]<\/a>.<\/p>\n Vor einigen Tagen unterzeichnete MediciNova einen Vertrag mit BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority[104]<\/a>), um MN-166 als Gegenma\u00dfnahme gegen Chlorgas-induzierte Lungensch\u00e4den wie akutes Atemnotsyndrom (ARDS) und akuten Lungenschaden (ALI) zu testen[105]<\/a>. Es scheint, als w\u00e4ren wir nur noch einen Schritt davon entfernt, die Lizenz zu erhalten, einen Schritt davon entfernt, den Tausenden neuer Sklerosepatienten sagen zu k\u00f6nnen, dass es echte Hoffnung gibt. Aber der Weg dorthin ist immer noch lang, bergauf und voller Schwierigkeiten.<\/p>\n Dieser endlose H\u00fcrdenlauf<\/strong><\/p>\n Phase II: Die Forscher fanden heraus, dass eine Gruppe von Hirnsch\u00e4den bei Patienten um durchschnittlich 2,5 Milliliter mehr reduziert war als bei anderen Behandlungen – ein Unterschied von etwa 48%<\/strong>[106]<\/strong><\/a><\/p>\n Forschung und Entwicklung eines Arzneimittels verursachen enorme Kosten. Laut einer im M\u00e4rz 2020[107]<\/a> im Jama Network ver\u00f6ffentlichten Studie kostet die Entwicklung eines neuen Arzneimittels durchschnittlich 985 Millionen Dollar: von mindestens 314 Millionen Dollar bis maximal 2,8 Milliarden Dollar[108]<\/a>. Es kann bis zu 15 Jahre dauern, bis ein Pharmaunternehmen sein Produkt zum Verkauf anbietet. Falls Sie auf halbem Weg aufh\u00f6ren, weil Ihr Geld weg ist, haben Sie nichts mehr in der Hand.<\/p>\n Der Wettbewerb stellt ein entscheidendes Risiko dar. Oft arbeiten mehrere Firmen gleichzeitig an einem Medikament – und nur eine gewinnt. Es besteht daher das Risiko, jahrelang Millionen von Dollar in eine Behandlung investiert zu haben und auf der letzten Meile von einem wirksameren Medikament \u00fcberholt zu werden, das von einem Konkurrenten entwickelt wird, besser vertragen wird und sogar billiger ist. Noch schwieriger ist das Rennen f\u00fcr kleine Unternehmen, die gerade erst anfangen und noch kein erfolgreiches Medikament auf dem Markt haben: MediciNova verzeichnete allein im Jahr 2020 einen Nettoverlust von 13,9 Millionen Dollar. Wenn Sie die Kosten seit Beginn der MN-166-Studie ber\u00fccksichtigen, liegen wir bereits bei 382,9 Millionen US-Dollar. Bis MN-166 oder eines der anderen neuen Medikamente in Produktion geht, wird es noch schlimmer[109]<\/a>.<\/p>\n Die Wahrheit ist, dass MediciNova in Schulden ertrinkt. Es hat die Anzahl der Mitarbeiter von 25 (2009) auf 8 (2019) reduziert[110]<\/a> und die einzige Hoffnung, worauf das Team von Dr. Iwaki alles setzt, besteht darin, strategische Allianzen mit gro\u00dfen Pharmaunternehmen einzugehen, die an die Zukunft von MN-166 und MN-001 glauben \u2013 eine falsche Einsch\u00e4tzung[111]<\/a>. Bei unseren Recherchen haben wir drei multinationale Pharmaindustrien kontaktiert. Die Antwort war immer dieselbe: Warum sollten wir uns einig werden und daf\u00fcr 100 zahlen, wenn wir vermutlich nach der Insolvenz von MediciNova nur 10 zahlen w\u00fcrden? Das Ergebnis: Das kapitalhungrige Unternehmen beschlie\u00dft, seine Strategie auf die Entwicklung eines Impfstoffs gegen Covid-19 auszurichten, und k\u00fcndigt im Juli 2020 den Beginn der Entwicklung eines neuen Arzneimittels zusammen mit BioComo Inc. Tsu[112]<\/a> und dem institutionellen Partner von Biocomo the Mie Universit\u00e4t von Tsu an[113]<\/a>.<\/p>\n Aber dieses Medikament wirkt nicht. Im M\u00e4rz 2021 stornierte MediciNova das Projekt[114]<\/a> und ersetzte es durch eine Partnerschaft, die mit BARDA (Biomedical Advanced Research and Development Authority) begann, die sich verpflichtet hat, die Entwicklung von MN-166 finanziell und technologisch zu unterst\u00fctzen[115]<\/a>. Die Ank\u00fcndigung erh\u00f6ht den Wert der MediciNova-Aktien, die sich anschlie\u00dfend verdoppeln[116]<\/a>. Das Geld, das in der Tasche gesammelt wird, ist wie Manna vom Himmel. Inzwischen hat MediciNova den MN-221 gegen Asthma und die Version von MN-166 in Kombination mit Riluzol zur Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose (ALS) auf den Markt gebracht, da erwartet wird, dass sie bald eine dauerhafte Lizenz erhalten[117]<\/a>.<\/p>\n Es ist ein Wettlauf gegen die Zeit, da die Erteilung des Patents im November 2035 ausl\u00e4uft[118]<\/a>. Da Ibudilast ein Patent von 1989 ist, wird es ab 2039 auf jeden Fall ein freies Patent sein wie das von Aspirin und jeder kann es verkaufen, egal wie viel Geld MediciNova investiert hat, um es zu entwickeln. In den USA wird MN-166 inzwischen in vielen Universit\u00e4tskliniken an Patienten verabreicht, die sich anmelden, um die Verantwortung daf\u00fcr zu \u00fcbernehmen. Multiple Sklerose ist eine Krankheit, die den betroffenen Menschen zerst\u00f6rt und zwar auf langsame, grausame und unumst\u00f6\u00dfliche Weise. Falls Sie glauben, dass Arzneimittel das \u201eLand der Spielereien\u201c seien, in dem jeder exorbitante Zahlen verdienen kann, ohne Kosten zu haben, welche die Listenpreise rechtfertigen k\u00f6nnen, soll man sich an diese Geschichte erinnern. Und bete, dass Ibudilast wirklich funktioniert, wie es scheint: Denn mit jedem verlorenen Tag werden auch Menschenleben verloren gehen.<\/p>\n <\/p>\n [1]<\/a> https:\/\/www.who.int\/news-room\/fact-sheets\/detail\/dementia#:~:text=Worldwide%2C%20around%2050%20million%20people,60%E2%80%9370%25%20of%20cases<\/a>.<\/p>\n [2]<\/a> https:\/\/comitatoparkinson.it\/i-numeri-del-parkinson-in-italia\/#:~:text=%E2%80%9CMEDICINA%3A%20Parkinson%2C%20400%20mila,%C3%A8%20legata%20all’et%C3%A0%20avanzata<\/a>.<\/p>\n [3]<\/a> https:\/\/journals.sagepub.com\/doi\/full\/10.1177\/1352458520970841#:~:text=A%20total%20of%202.8%20million,gaps%20in%20prevalence%20estimates%20persist<\/a>.<\/p>\n [4]<\/a> https:\/\/www.karger.com\/Article\/Fulltext\/493386<\/a><\/p>\n [5]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780123750006000847<\/a><\/p>\n [6]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780750614474500074<\/a><\/p>\n [7]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780123750006000847<\/a><\/p>\n [8]<\/a> https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/B9780750614474500074<\/a><\/p>\n [9]<\/a> https:\/\/microspedia.blogspot.com\/2020\/11\/real-electron-microscope-nerve-cell.html<\/a><\/p>\n [10]<\/a> https:\/\/michaeldmann.net\/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another<\/a>.<\/p>\n [11]<\/a> https:\/\/michaeldmann.net\/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another<\/a>.<\/p>\n [12]<\/a> https:\/\/michaeldmann.net\/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another<\/a>.<\/p>\n [13]<\/a> Gilles Cl\u00e9ment, Angie Buckey, William Paloski, \u201cArtificial Gravity \u2013 <\/em>History of artificial gravity<\/em>\u201d, Springer Science & Business, Berlin 2007, pages 62-65; 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