Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз (БАС), представляют собой патологии, характеризующиеся медленной и прогрессирующей потерей одной или нескольких функций нервной системы. Это тяжелые формы инвалидности, лечение которых с помощью чисто симптоматических препаратов пока не принесло результатов. Это одна из тех вещей, которые, когда они случаются с вами, становятся окончательным приговором. По крайней мере, до сегодняшнего дня: в эти дни в Японии есть немного пламени надежды…
Число людей с нейродегенерацией чрезвычайно велико. Болезнь Альцгеймера поражает около 50 миллионов человек во всем мире[1], и при отсутствии действительно эффективных методов лечения это число резко возрастет из-за увеличения среднего возраста и, следовательно, увеличения доли населения, подверженного риску. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, насчитывается 10 миллионов человек с болезнью Паркинсона[2], и, как и с болезнью Альцгеймера, после 65 лет заболеваемость значительно возрастает. Рассеянный склероз поражает более 2,8 миллиона человек[3], в то время как БАС насчитывает как минимум от 200 000 до 300 000 пациентов с сильным ежегодным увеличением[4].
Последствия разрушительны: такие болезни, как болезнь Альцгеймера, прогрессируют, имеют среднюю продолжительность 10 лет, в течение которых автономия пациента продолжает снижаться, требуя постоянной заботы и увеличения затрат. Более того, эти пациенты почти никогда не госпитализируются, и более 75% ухода и помощи предоставляется семьями, которые ежедневно переживают трагедию, которую до сих пор не удалось решить. Но наука изо всех сил пытается изменить эту ситуацию, и, особенно в области, называемой двигательными нейронами, наконец-то добивается определенного успеха. Тем более, что мы начали работать над гибкостью препарата, который у нас уже почти полвека, Ibudilast, и который, как оказалось, полон приятных сюрпризов.
Нервная система и её нейроны
Человеческое тело пересекается сложной структурой, нервной системой, которая обменивается информацией, необходимой для активации отдельных органов нашего тела, многие из которых работают благодаря нервной системе непроизвольно. Система разделена на две подсистемы: центральная нервная система (ЦНС)[5], которая влияет на мозг, мозжечок, спинной мозг и ствол мозга, и периферическая нервная система (ПНС)[6], которая контролирует все остальное и делится на вегетативную и соматическую системы. Последняя, произвольная или соматическая, управляет действиями, которые мы выполняем сознательно, такими как использование карандаша, удар по мячу, разговор и так далее. Первая система, автономная, также называемая непроизвольной или вегетативной, регулирует автоматические процессы, такие как сердцебиение, дыхание, обменные процессы и так далее.
Первая подсистема (ЦНС) образована нейронами и нервными волокнами, находящимися в головном мозге, защищенном черепом, и в спинном мозге, находящемся внутри позвоночника. Центральная нервная система – это лаборатория, которая собирает и обрабатывает сигналы, поступающие от периферической системы и от которых исходят команды самой периферической системе[7]. С другой стороны, периферическая нервная система (ПНС) состоит из рецепторов и нервов, которые отправляют информацию с периферии в продолговатый мозг и в мозг. В отличие от центральной нервной системы, которая защищена черепом и позвоночным каналом, ПНС не имеет защиты[8].
Нервная клетка под электронным микроскопом[9]
Нашему телу нужна плотная коммуникационная сеть, позволяющая передавать конкретную информацию для каждой задачи, добровольной или непроизвольной. Эта сеть (нервная система) состоит из ткани (нервных клеток), которая связана, соединяется, передает и получает информацию благодаря частицам, называемым нейронами: это узкоспециализированные клетки, которые обладают способностью обмениваться сообщениями благодаря двум собственным характеристикам – возбудимость и проводимость[10].
Возбудимость означает, что нервная клетка реагирует на внешние раздражители (физические и химические), которые преобразуются в нервный импульс. Например, нейрон во внутреннем ухе возбуждается звуковой волной, нейрон кожи – теплом или холодом, нейрон глаза – светом, обонятельный – запахом или нейрон мышцы – восприятием усилия или сопротивления[11]. Электропроводность означает, что нервный импульс, генерируемый нервной клеткой из-за ее возбудимости, может передаваться другим клеткам в форме электрического импульса на стыках клеток, называемых синапсами[12].
Морфология нейрона
Нейрон имеет одну из самых известных структур в природе, и по этой причине его конструкция была скопирована писателем Артуром Кларком (Arthur C. Clarke) и режиссером Стэнли Кубриком при создании космического корабля Discovery One для фильма «Космическая одиссея 2001 года»[13]. Ядро, расположенное спереди, называется сомой и содержит ферменты, которые делают нейрон активным[14]. Центральные части, называемые дендритами и трубчатыми по форме, представляют собой ответвления, которые, подобно антеннам, принимают и декодируют сигналы, исходящие от нервной системы[15].
Третья область, аксон, представляет собой придаток формы, который может даже превышать один метр в длину – как в случае нейронов, управляющих произвольными мышцами, – или быть длиной всего несколько микрон[16]. Заместитель передачи сигналов от центра к периферии, аксон часто имеет коллатеральные разветвления, которые позволяют аксону одновременно распределять информацию по разным направлениям[17].
Космический корабль Discovery One из фильма “Космическая одиссея 2001”[18]
Таким образом, аксон для передачи нейронных сигналов использует эти ветви, которые соединяются в синапсы. Эти синапсы представляют собой связи между нейроном и другими клетками, отвечающими за передачу нервного сообщения (импульса). Сообщение содержится в химическом веществе, выделяемом аксонами, которое перед отправкой хранится в пузырьках[19].
Таким образом, нервное волокно состоит из аксона, который является основной структурой, обеспечивающей проведение импульса, и покрывающей его оболочкой, которая помогает изолировать и защищать нервные волокна, а также увеличивает скорость передачи импульса. Эта оболочка называется миелиновой, и она встречается не везде: в головном и спинном мозге нейроны обходятся без этой защиты[20]. Миелин – изолирующее вещество с пластинчатой структурой, состоящее из молекул жиров и белков, которое покрывает аксоны нейронов снаружи[21], и чья структура почти 200 лет назад вдохновила на изобретение электрической клетки[22].
Функции миелина различны: а) он позволяет правильно передавать нервные импульсы, увеличивая (при необходимости) их скорость; б) защищает и питает аксон, который он обволакивает[23]. Дефектная миелинизация нерва является основной причиной нескольких неврологических заболеваний: бывает, что имеется поражение или даже потеря миелиновой оболочки, окружающей нервы – либо из-за инфекции, либо по метаболическим или генетическим причинам: что бы это ни было. Причина, потеря миелина приводит к дисфункции нервов и к замедлению или даже блокированию передачи сообщений между вовлеченными нейронами и, следовательно, команд мозга к отдельным частям тела[24].
Одним из наиболее серьезных и наиболее известных заболеваний, вызываемых демиелинизацией, является рассеянный склероз, при котором в головном мозге возникают демиелинизирующие поражения центральной нервной системы, вызывающие различные симптомы, включая боль, когнитивную и двигательную дисфункцию и, в конечном итоге, нарушения зрения[25].
Моторные нейроны и боковой амиотрофический склероз
Подобно космическому кораблю, тело представляет собой чрезвычайно сложную машину, управляемую особым типом, называемым мотонейронами, потому что они контролируют миллионы движений с абсолютной точностью, которые позволяют нам контролировать наши действия даже в самых сложных действиях, требующих координации многих функций. Вот почему существуют сенсорные или афферентные нейроны, которые переносят информацию от сенсорных органов в центральную нервную систему; и вставочные нейроны, которые принимают данные, предоставляемые сенсорными нейронами, и передают их мотонейронам. Последние, моторные нейроны (или мотонейроны), специализируются на распространении моторных и скоординированных импульсов на каждый отдельный орган периферии тела – задача, которая является совершенно чудесной[26].
Моторный нейрон является одной из крупнейших клеток нервной системы и бывает двух типов: первый мотонейрон, также называемый центральным, – это клетка, расположенная во фронтальной моторной коре головного мозга, которая направляет очень длинное расширение вниз, до вершины спинного мозга, чтобы достичь второго мотонейрона. Второй мотонейрон, также называемый периферическим, – это клетка, которая выходит из спинного мозга, достигает периферии и иннервирует скелетные мышцы[27]. Структура, которую в конце 70-х годов использовал Карло Рамбальди (Carlo Rambaldi) для создания монстра из трилогии фильма «Чужой»[28].
Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига (Lou Gehrig), названный в честь чемпиона по бейсболу, которому впервые был поставлен диагноз[29], является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием взрослого возраста и относится к группе заболеваний, которые влияют на прогрессирующую дегенерацию определенного типа двигательных нейронов[30]. В случае, когда дегенерация поражает первый мотонейрон, у нас есть первичный боковой склероз[31], в случае, когда инфекция поражает периферический мотонейрон, у нас есть прогрессирующая мышечная атрофия[32] – та, которая, чтобы быть ясной, затронула известного астрофизика Стивена Хокинга (Stephen Hawking)[33].
С другой стороны, боковой амиотрофический склероз (БАС) – это заболевание, при котором наблюдается прогрессирующая одновременная дегенерация обоих типов мотонейронов, как первого, так и второго, вплоть до смерти пациента[34]. Нервные волокна перестают посылать сигналы мышцам, и со временем последние ослабевают и сначала сокращаются, называемые фасцикуляциями[35], а затем истощаются или атрофируются[36]. В конце концов нейронная система полностью теряет способность инициировать или контролировать произвольные движения.
К сожалению, причины, вызывающие БАС, в значительной степени неизвестны, но можно сказать наверняка, что они определяются рядом сопутствующих причин. Вера в то, что в основе лежит генетическая мутация, становится все более популярной, но другим решающим фактором, по-видимому, является экологический или токсико-экологический фактор: многочисленные исследования заставляют нас думать, что загрязнение, вызванное некоторыми металлами или пестицидами, может вызвать развитие болезни[37].
Ученые работают над феноменологией – такими как накопление аномальных белков внутри клетки или неспособность клетки самостоятельно устранять эти больные белки[38]. Или воспалительное состояние глиальных клеток, которые способствуют питанию нейронов[39]. Иногда наблюдается нарушение механизма передачи сигналов внутри нейронов[40] или избыток глутамата[41].
Возможно, мы обнаруживаем дефицит нервных факторов[42], факторов роста синапсов или даже митохондрий, которые представляют собой клетки ДНК, несущие генетический сигнал, определяющий, являемся ли мы животными или растениями, рептилиями или млекопитающими, мужчинами или женщинами[43]. Все это приводит ученых в отчаяние: мы все еще пытаемся понять, что и как происходит, но мы все еще не понимаем, почему, но что-то нужно делать, и поэтому мы ищем какое-то вещество, которое, не излечивая дегенерацию, замедлит её или приостановит.
Этапы тестирования лекарств
Может потребоваться более 10 лет тщательного планирования и исследований, и даже более миллиарда долларов, чтобы лекарство перешло от открытия молекулы к его коммерциализации[44]
Когда фармацевтическая компания считает, что она открыла определенное лекарство, начинается экспериментальный процесс, который по праву является длительным и необходимым для установления безопасности и эффективности нового лечения[45]. Сначала в лаборатории развивается так называемая «доклиническая» фаза, во время которой наблюдается уровень токсичности молекулы, оценивается наиболее эффективный путь введения, абсорбции и затем выведения организмом человека. Это исследования в пробирках, когда молекула взаимодействует с культурами клеток или микроорганизмами. Если результаты показывают эффективность, тогда переходят к экспериментам на морских свинках. Если на этом этапе подтверждается эффективность и проявляется переносимость, начинается настоящее исследование[46].
Фаза 1 – Введение начинают на ограниченном количестве здоровых добровольцев, основная цель которых – проверить возможное возникновение побочных эффектов, наблюдают, как препарат действует в организме человека и как организм справляется с этим[47]. В случаях, когда наблюдаются тяжелые реакции или считается, что эффективность связана с применением слишком больших доз, от нового препарата отказываются. На этом гонка заканчивается.
Фаза 2 – исследуется реальный терапевтический потенциал препарата. На этот раз препарат вводят добровольным субъектам, страдающим патологией, для которой была разработана молекула. Эта фаза длится пару лет, в течение которых анализируются положительные и отрицательные эффекты терапевтического использования активного ингредиента – и его нетоксичность даже в ситуациях болезни пациента[48]. Даже на этом этапе огромное количество лекарств не проходит проверку и от них отказываются.
Фаза 3 – мы подходим к сути возможной новой терапии. Препарат используется вместе с другими, уже разработанными для тех же патологий, статистически исследуя взаимосвязь между риском и пользой. Увеличивается количество заболевших, которое может составлять несколько тысяч человек. На этом этапе, который может длиться до пяти лет, проверяется возможное возникновение, частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов. Только если лекарство демонстрирует эффективность и очень высокую переносимость, агентства (такие как FDA в США или EMA в Европейском Союзе) одобряют его распространение и маркетинг[49]. Но экзамены еще не закончены.
Этап 4 – этот этап называется «постмаркетинговое наблюдение», потому что он реализуется после размещения на рынке. Он может длиться несколько лет и полезен для более точной проверки появления редких побочных эффектов, которые не наблюдались на предыдущих этапах исследования[50]. Поэтому с определенной периодичностью случается, что на этапе 4 контрольные органы перед лицом серьезных событий принимают решение об изъятии препарата с рынка и запрещении его применения.
MediciNova и MN-166 (Ibudilast – Ибудиласт)
Формула Ibudilast[51]
Большая надежда, о которой мы говорим, называется Ибудиласт (код разработки MN-166), и это препарат, предложенный японской компанией MediciNova для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС) и прогрессирующего рассеянного склероза. Это небольшая молекула, которая ингибирует действие определенных ферментов, называемых фосфодиэстеразами (ФДЭ), и является фактором ингибирования миграции макрофагов (MIF)[52]: говоря простым языком, ибудиласт предотвращает передачу от больной клетки к здоровой клетке дегенеративных факторов, которые ответственны за смерть больных. Химические элементы связываются друг с другом в соответствии с определенными правилами, которые используют фосфор для перемещения от одной клетки к другой. Если запретить работу фосфора (на это надеются ученые), болезнь больше не будет распространяться[53].
Это то, что мы знаем уже некоторое время. Открытие продукта в качестве ингибитора фосфодиэстеразы датируется 1972 годом и является работой двух американских врачей, Петко Узунова (Petko Uzunov) и Бенджамина Вайса (Benjamin Weiss)[54]. В 1989 году патент на Ибудиласт был куплен Kyorin Pharmaceutical Company Ltd.[55], и она уже получила лицензию на лечение астмы[56]. Поскольку среди побочных эффектов препарата присутствует свойство расслабления сосудов и расширения бронхов, после астмы препарат применяли против постинсультного головокружения[57]. Идея анализа использования ибудиласта против рассеянного склероза пришла в октябре 2004 года к японским врачам небольшой лаборатории под названием MediciNova Inc., которой Киорин продал эксклюзивную лицензию на разработку и коммерциализацию молекулы во всем мире (за исключением Японии, Китая, Южной Кореи и Тайваня)[58].
MediciNova, группа японских ученых, работающих в Ла-Хойе, Калифорния, и Токио[59], была основана в сентябре 2000 года как ответвление фармацевтической группы Tanabe Seiyaku Company Ltd. Osaka (ныне Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation[60]) и сейчас зарегистрирована как на американской, так и на японской фондовых биржах. Промоутером проекта является доктор Юичи Иваки (Yuichi Iwaki)[61], который специализировался на анализе возможностей лекарств, которые, по его мнению, имели бы возможность разработки, которая до сих пор недооценивалась фармацевтическими гигантами, а затем объединился с небольшими командами, очень-очень специализированными, которые расцвели в Японии в этом веке, для создания рыночных ниш в гигантском океане рынка США[62].
На техническом жаргоне MediciNova (MN) специализируется на перепрофилировании лекарств или перемещении существующего лекарства в новый терапевтический план посредством новых исследований[63]. MN работает над несколькими проектами: MN-001 (Типелукаст – Tipelukast) против неалкогольного стеатогепатита и фиброза легких[64]; MN-221 (бедорадрин – Bedoradrina)[65], MN-029 (денибулин – Denibulina)[66], но особенно MN-166 (ибудиласт) против неврологических расстройств, таких как прогрессирующий рассеянный склероз (MS), боковой амиотрофический склероз (БАС), дегенеративная шейная миелопатия (DCM), наркомания (включая алкоголизм), и в последнее время изучается его использование для лечения симптомов Covid-19[67].
Сразу кажется, что интуиция верна. Уже в конце 1990 года исследования на животных показали способность ибудиласта противодействовать накоплению кальция в центральной нервной системе и в брюшной аорте – он предотвращает фосфодиэстеразу, поэтому здоровые клетки не болеют[68]. В 1991 году он показал свою эффективность при головных болях, потому что он также является сосудорасширяющим средством[69]. В 1993 г. было подтверждено его благотворное действие при ишемическом инсульте[70]. Два года спустя наблюдается эффективность ибудиласта в лечении нарушений кровообращения нижних конечностей у больных сахарным диабетом[71].
Бизнес-модель с 2010 MediciNova Inc.[72]
Настоящий прорыв произошел в 1996 году, когда исследование показало, что препарат способен противодействовать нейротоксичности глутамата в культивируемых нейронах гиппокампа крысы[73]. Глутамат, который считается одним из важнейших нейротрансмиттеров в нашей нервной системе, долгое время находился в центре внимания неврологических заболеваний, таких как БАС. В некоторых случаях организм чрезмерно реагирует на этот фермент, что приводит к нейротоксичности и последующей гибели нейронов. Ибудиласт предотвращает фосфодиэстеразу и, следовательно, противодействует этой динамике[74].
В 1997 году исследования подтвердили его противовоспалительное действие, поскольку он ослабляет инфекцию глиальных клеток[75]. Открытие предлагает исследователям проверить его терапевтическую ценность при других респираторных заболеваниях и, наконец, при неврологических заболеваниях, таких как БАС, или при наркомании[76]. Появляются дальнейшие подтверждения: в 1999 году препарат работает с болезнью крыс, экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом, так что он является полным кандидатом для клинического лечения пациентов с БАС[77]. Доклиническая фаза проходит в 2004 году, и результаты более чем обнадеживают[78]. Но Kyorin хочет иметь возможность коммерциализировать его как можно скорее, и в 2007 году он сосредоточился (с успехом) на лечении невропатической боли: фармакотерапия обычно основана на использовании опиоидных анальгетиков, которые, однако, имеют умеренную эффективность и, с другой стороны, многочисленные побочные эффекты, такие как синдромы зависимости и воздержания. Ибудиласт, используемый в комбинации с опиоидами, по-видимому, обладает двойным действием: усиливает обезболивающий эффект и значительно подавляет синдром зависимости[79].
На данный момент MediciNova выходит на рынок, хотя и с не слишком удовлетворительными результатами – исследование, проведенное в 2010 году на 297 пациентах с рассеянным склерозом, через 12 месяцев закончилось поражением: «Ибудиласт не показал никакого положительного влияния на частоту новых активных поражений и рецидивов. Однако предварительные данные свидетельствуют о том, что ибудиласт, по-видимому, действует нейропротекторным образом (…) с возможным положительным клиническим эффектом на прогрессирование инвалидности»[80]. MediciNova не отказывается от игры и экспериментов с MN-166 (название Ибудиласта в каталоге лаборатории Юичи Иваки) в сочетании с другими методами лечения: они не хотят вылечить БАС, а только замедлить прогрессирование симптомов. Исходя из этого, в 2012 году FDA – Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрило начало фазы 2 клинического исследования (IBU-ALS-1201), основной целью которого является оценка безопасности и переносимости MN-166 в организме при лечении бокового амиотрофического склероза у людей[81].
В том же году было подписано соглашение о совместной разработке между MediciNova и Университетом Колорадо для лечения посттравматических повреждений головного мозга[82]. В 2013 году MediciNova активируется для Фазы 2b (NCT01982942), целью которой является проверка безопасности, переносимости и активности ибудиласта даже у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом[83]. Исследование проводится в сотрудничестве с Национальными институтами здравоохранения (NIH)[84], Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (NINDS)[85] и Национальным обществом рассеянного склероза (National Multiple Sclerosis Society)[86]. Фармацевтическая Америка начинает верить в проект.
Затем приходят положительные результаты с типичной медлительностью процедуры, связанной с таким ужасным заболеванием. В 2015 году исследование показало, что при лечении ибудиластом у мышей с алкогольной зависимостью их зависимость снижается на 50%[87]. Команда из другой компании после тщательного доклинического анализа заявляет, что, хотя уменьшение воспаления при рассеянном склерозе не было обнаружено, очевидно, что ибудиласт положительно влияет на сохранение объема мозга. И, следовательно, замедляет прогрессирование инвалидности[88]. В октябре 2016 года FDA предоставляет MediciNova еще семь лет эксклюзивности для проведения исследований и экспериментов в рамках этого проекта[89].
Сотрудник лаборатории MediciNova на работе
В марте 2018 года Иваки решает отказаться от экспериментов по лечению наркозависимости – результаты слишком плохи[90]. FDA поощряет это, утверждая, что результаты говорят о том, что MN-166 «снижает тягу (и, следовательно, зависимость) и улучшает когнитивные функции»[91], предлагая MediciNova продолжить Фазу 2. В августе 2018 года MediciNova объявляет о начале фазы 2 исследования MN-166 при шейной дегенеративной миелопатии в сотрудничестве с Кембриджским университетом и Доверительным фондом NHS больниц Кембриджского университета (Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust)[92]. Исследование сосредоточено на способности молекулы способствовать росту нервов при травмах спинного мозга. Учеба завершится триумфом 19 марта 2020 года[93]. Результаты исследования фазы 2 очень обнадеживают[94]: лечение MN-166 замедляет прогрессирование заболевания и, кроме того, оказывает защитный эффект, значительно снижая риск новых воспалительных поражений[95].
Эти результаты убеждают FDA в том, что у препарата действительно есть будущее, и поэтому получено разрешение на Фазу 3[96], несмотря на то, что небольшая лаборатория не имеет инфраструктуры, требуемой по закону, которая требует наличия возможности фактически проверять результаты каждого из них, назначение каждой терапии, каждого пациента – то, что в фармацевтике называется «конечной точкой» и которая устанавливает адекватность лечения[97]. Но США считают склероз настолько серьезным заболеванием, что в 2015 году решили расширить сетку в случаях особенно многообещающих продуктов для так называемых «сиротских» болезней, поскольку они все еще неизлечимы[98]. Чтобы получить Фазу 3, MediciNova должна продемонстрировать, что у нее есть значительное количество пациентов, готовых пойти на риск, и что при склерозе их нетрудно найти[99]. Таким образом, начало клинических испытаний фазы 3 начнется летом 2020 года[100].
В августе Американская психологическая ассоциация, которая провела перекрестный анализ MN-166, подтвердила, что Ибудиласт значительно снижает ежедневную тягу к алкоголю[101]. Несколько месяцев спустя, в декабре, FDA допускает использование MN-166 в сочетании с другим лекарством, интерфероном бета, для лечения прогрессирующего рассеянного склероза[102]. В январе 2021 года MediciNova получила от японских властей лицензию на использование MN-166 в сочетании с рилузолом (препарат, предотвращающий негативное действие глутамата[103]) для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС)[104].
Несколько дней назад MediciNova подписала контракт с BARDA – Biomedical Advanced Research and Development Authority (Управление передовых биомедицинских исследований и разработок)[105] на испытание MN-166 в качестве меры противодействия повреждению легких, вызванному газообразным хлором, таким как острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) и острое повреждение легких (ALI)[106]. Казалось бы, мы в одном шаге от получения лицензии, в одном шаге от возможности сказать тысячам новых пациентов со склерозом, что есть настоящая надежда. Но гонка по-прежнему долгая, трудная и полная препятствий.
Эта бесконечная полоса препятствий
Фаза II: исследователи обнаружили, что у одной группы пациентов повреждение головного мозга было уменьшено в среднем на 2,5 миллилитра больше, чем при других методах лечения – разница примерно на 48%[107]
Исследования и разработка лекарства требуют огромных затрат. Согласно исследованию, опубликованному в Jama Network в марте 2020 года[108], разработка нового лекарства стоит в среднем 985 миллионов долларов: от минимум 314 миллионов долларов до максимум 2,8 миллиарда долларов[109]. Фармацевтической компании может потребоваться до 15 лет, чтобы увидеть свой продукт в продаже, и – если вы остановитесь на полпути, потому что ваши деньги закончились, в ваших руках ничего не останется.
Конкуренция – это серьезный риск. Часто несколько производств одновременно работают над одним и тем же лекарством, и только одна из них выигрывает. Следовательно, существует риск, что в течение многих лет вы инвестировали миллионы долларов в лечение и на последней миле вас обогнало бы более эффективное лекарство, разработанное конкурентом, лучше переносимое и даже более дешевое. Гонка еще более сложна для небольших компаний, которые только начинают свою деятельность и еще не имеют успешного препарата на рынке: только в 2020 году MediciNova зафиксировала чистый убыток в размере 13,9 миллиона долларов. Если учесть затраты с начала испытания MN-166, то мы уже достигли 382,9 миллиона долларов. Пока не начнется производство MN-166 или одного из других новых препаратов, ситуация будет еще хуже[110].
Правда в том, что MediciNova тонет в долгах. Она сократила количество сотрудников с 25 (2009 г.) до 8 (2019 г.)[111], и единственная надежда – начать стратегические альянсы с крупными фармацевтическими компаниями, которые верят в будущее MN-166 и MN-001[112], но в этом отношении Команда доктора Иваки очень ошибалась. В нашем исследовании мы связались с тремя транснациональными компаниями, ответ всегда был один: зачем приходить к соглашению и платить 100, а предположительно, после банкротства MediciNova мы бы за это заплатили 10? Компания, нуждающаяся в капитале, решает направить свою стратегию на разработку вакцины против Covid-19 и в июле 2020 года объявляет о начале разработки нового препарата вместе с BioComo Inc. Tsu[113] и институциональным партнером Biocomo the Mie. Университета Цу[114].
Но этот препарат не действует. В марте 2021 года MediciNova отменила проект[115] и заменила его партнерством, начатым с BARDA (Управление передовых биомедицинских исследований и разработок), которое обязано оказывать финансовую и технологическую поддержку разработке MN-166[116]. Это объявление резко повысило стоимость акций MediciNova Inc., которая удвоилась[117]. Деньги, собранные на рынке, подобны манне небесной. Между тем, MediciNova имеет на рынке MN-221 против астмы и версию MN-166 в сочетании с рилузолом для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС), который вскоре должен получить окончательную лицензию[118].
Это борьба со временем, поскольку срок действия патента истекает в ноябре 2035 года[119], и, поскольку Ибудиласт является патентом 1989 года, начиная с 2039 года он в любом случае станет бесплатным патентом, как патент аспирина, и любой может продать его, независимо от того, сколько денег MediciNova вложила в его развитие. Между тем в Соединенных Штатах во многих университетских клиниках MN-166 вводят пациентам, которые подписались, чтобы взять на себя ответственность. Рассеянный склероз – это заболевание, которое поражает человека, поражая его, и делает это медленно, яростно и неопровержимо. Когда вы верите, что фармацевтика – это страна игрушек, в которой каждый может зарабатывать непомерные суммы без затрат, которые могут оправдать прейскурантные цены, мы должны помнить эту историю. И молитесь, чтобы Ibudilast действительно работал, как кажется, каждый потерянный день – это уходящие человеческие жизни.
[1] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia#:~:text=Worldwide%2C%20around%2050%20million%20people,60%E2%80%9370%25%20of%20cases
[2] https://comitatoparkinson.it/i-numeri-del-parkinson-in-italia/#:~:text=%E2%80%9CMEDICINA%3A%20Parkinson%2C%20400%20mila,%C3%A8%20legata%20all’et%C3%A0%20avanzata
[3] https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1352458520970841#:~:text=A%20total%20of%202.8%20million,gaps%20in%20prevalence%20estimates%20persist
[4] https://www.karger.com/Article/Fulltext/493386
[5] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123750006000847
[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123750006000847
[7] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123750006000847
[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780750614474500074
[9] https://microspedia.blogspot.com/2020/11/real-electron-microscope-nerve-cell.html
[10] https://michaeldmann.net/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another
[11] https://michaeldmann.net/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another
[12] https://michaeldmann.net/mann_i.html#:~:text=A%20neuron%20is%20a%20cell,of%20the%20cell%20to%20another
[13] Gilles Clément, Angie Buckey, William Paloski, “Artificial Gravity – History of artificial gravity”, Springer Science & Business, Berlin 2007, стр 62-65; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21535/
[14] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Soma_(biology)
[15] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Dendrite
[16] https://itechmedicaldivision.com/elettrostimolazione-e-contrazione-volontaria/
[17] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Axon
[18] https://www.syfy.com/syfywire/go-beyond-the-infinite-with-2001-a-space-odysseys-discovery
[19] https://www.newworldencyclopedia.org/entry/Axon
[20] https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-myelin-sheath-and-myelination
[21] https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-myelin-sheath-and-myelination
[22] https://web.archive.org/web/20111107033302/ ; http://www.storiain.net/arret/num50/artic6.htm ; www.monci.it/homogubernator/Elettromagnetismo/2E_Pile_Zamboni.htm
[23] https://www.kenhub.com/en/library/anatomy/the-myelin-sheath-and-myelination
[24] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1860500/
[25] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1860500/
[26] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4191298/
[27] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4191298/
[28] https://alienanthology.fandom.com/wiki/The_Beast_Within:_The_Making_of_Alien
[29] https://www.rchsd.org/health-articles/lou-gehrigs-disease-als/
[30] https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Motor-Neuron-Diseases-Fact-Sheet
[31] https://www.policlinicocampusbiomedico.it/malattie/sclerosi-laterale-primaria#:~:text=La%20sclerosi%20laterale%20primaria%20%C3%A8,andamento%20dei%20sintomi%20%C3%A8%20progressivo
[32] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26515620/
[33] https://studiodiagnosticopantheon.it/latrofia-muscolare-progressiva-la-malattia-di-stephen-hawking/
[34] https://www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/amyotrophic-lateral-sclerosis-als-fact-sheet
[35] https://www.rxlist.com/fasciculation/definition.htm
[36] https://medlineplus.gov/ency/article/003188.htm
[37] https://www.aisla.it/vivere-con-la-sla/ipotesi-sulle-cause-della-sla/
[38] https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-009-0545-9
[39] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4241182/
[40] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5536153/
[41] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2842587/
[42] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21706151/
[43] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204932/
[44] https://toolbox.eupati.eu/resources/realizzare-un-farmaco-fase-6-fase-i-prova-del-meccanismo/?lang=it
[45] https://toolbox.eupati.eu/resources/realizzare-un-farmaco-fase-6-fase-i-prova-del-meccanismo/?lang=it
[46] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[47] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[48] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[49] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[50] https://www.fda.gov/patients/clinical-trials-what-patients-need-know/what-are-different-types-clinical-research
[51] http://www.arisla.org/?p=8686
[52] https://www.openaccessjournals.com/articles/ibudilast-for-the-treatment-of-drug-addiction-and-other-neurological-conditions.pdf
[53] https://www.openaccessjournals.com/articles/ibudilast-for-the-treatment-of-drug-addiction-and-other-neurological-conditions.pdf
[54] https://chemport.cas.org/cgi-bin/sdcgi?APP=ftslink&action=reflink&origin=npg&version=1.0&coi=1%3ACAS%3A528%3ADyaE38XlsVyqtLw%3D&md5=93f10eb1f2cc78a01c54153040f0fdf4 ; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0005274472900605?via%3Dihub
[55] https://www.kyorin-pharm.co.jp/en/
[56] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2556092/
[57] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3671
[58] https://materials.proxyvote.com/default.aspx?docHostID=322881
[60] https://www.mt-pharma.co.jp/e/
[61] https://www.crunchbase.com/person/yuichi-iwaki
[62] https://plus.credit-suisse.com/rpc4/ravDocView?docid=V6A35B2AK-e
[63] https://www.nature.com/articles/nrd.2018.168 ; https://plus.credit-suisse.com/rpc4/ravDocView?docid=V6A35B2AK-e
[64] https://medicinova.com/clinical-development/core/mn-001-nash/
[65] https://medicinova.com/clinical-development/core/mn-221/
[66] https://medicinova.com/clinical-development/non-core/mn-029/medicinova-approach/ ; https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1226616/000156459019002835/mnov-10k_20181231.htm
[67] https://medicinova.com/clinical-development/core/mn-166/ ; https://www.scienceboard.net/index.aspx?sec=sup&sub=Drug&pag=dis&ItemID=1749
[68] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2257963/
[69] https://headachejournal.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1526-4610.1991.hed3107483_1.x?sid=nlm%3Apubmed
[70] https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/01616412.1993.11740130
[71] https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/000331979504600808
[72] Slide Presentation (sec.gov)
[73] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1440-1681.1996.tb02772.x
[74] https://lamenteemeravigliosa.it/il-glutammato-neurotrasmettitore-multifunzione/
[75] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9396033/
[76] http://rsds.org/wp-content/uploads/2015/02/Rolan_Ibudilast_Review.pdf
[77] https://www.jni-journal.com/article/S0165-5728(98)00251-3/fulltext
[78] https://journals.sagepub.com/doi/10.1191/1352458504ms1070oa ; https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390803003721?via%3Dihub
[79] https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/13543784.16.7.935?journalCode=ieid20 ; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2662518/
[80] https://n.neurology.org/content/74/13/1033
[81] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02238626
[82] https://connections.cu.edu/stories/cu-boulder-medicinova-collaborate-brain-injury-therapy
[83] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01982942
[84] https://www.ninds.nih.gov/
[85] https://www.ninds.nih.gov/
[86] https://www.nationalmssociety.org/
[87] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4017009/
[88] https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/13543784.2016.1221924?journalCode=ieid20
[89] https://alsnewstoday.com/news-posts/2016/10/18/ibudilast-mn-166-named-orphan-drug-for-amyotrophic-lateral-sclerosis-by-fda/
[90] https://www.globenewswire.com/news-release/2018/03/29/1455342/0/en/MediciNova-Announces-Results-of-Phase-2-Clinical-Trial-of-MN-166-ibudilast-in-Methamphetamine-Dependence.html
[91] https://www.researchgate.net/publication/297599603_Ibudilast_attenuates_subjective_effects_of_methamphetamine_in_a_placebo-controlled_inpatient_study
[92] https://www.globenewswire.com/news-release/2018/08/06/1547763/0/en/MediciNova-Announces-Initiation-of-NIHR-Grant-Funded-Phase-2-3-Trial-of-MN-166-ibudilast-for-the-Treatment-of-Degenerative-Cervical-Myelopathy-in-Collaboration-with-the-University-.html
[93] https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-004856-41/GB#A
[94] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803583?query=featured_home
[95] https://www.globenewswire.com/news-release/2008/09/18/385032/150688/en/Data-From-MediciNova-s-Two-Year-Phase-II-Clinical-Trial-of-MN-166-in-Multiple-Sclerosis-Presented-At-the-World-Congress-for-Treatment-and-Research-in-MS-WCTRIMS.html ; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1803583?query=featured_home
[96] http://www.globenewswire.com/news-release/2018/09/25/1576125/0/en/MediciNova-Announces-Positive-FDA-Feedback-Regarding-Phase-3-Plan-for-MN-166-ibudilast-in-ALS.html
[97] https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1226616/000156459019002835/mnov-10k_20181231.htm
[98] https://www.fdanews.com/articles/172717-fda-indicates-flexibility-in-drug-development-for-rare-diseases?utm_source=Real%20Magnet&utm_medium=Email&utm_campaign=80249611
[99] https://www.regulations.gov/document/FDA-2015-D-2818-0002 “Rare Diseases: Common Issues in Drug Development Guidance for Industry” U.S. Department of Health and Human Services – Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research (CDER) – Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) – August 2015
[100] http://www.arisla.org/?p=8686
[101] https://www.biospace.com/article/releases/medicinova-announces-the-presentation-of-positive-results-from-phase-2-trial-of-mn-166-ibudilast-in-alcohol-use-disorder-at-the-american-psychological-association-2020-annual-convention/
[102] https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/29/2151193/0/en/MediciNova-Receives-Notice-of-Allowance-for-New-Patent-Covering-MN-166-ibudilast-for-the-Treatment-of-Progressive-MS.html
[103] https://medisoc.it/scheda-riluzolo/
[104] https://seekingalpha.com/pr/18155450-medicinova-receives-notice-of-allowance-for-new-patent-covering-combination-of-mnminus-166
[105] https://www.phe.gov/about/barda/Pages/default.aspx
[107] https://news.ohsu.edu/2018/09/05/study-suggests-potential-of-new-therapy-for-progressive-multiple-sclerosis
[108] Autore Olivier J. Wouters, PhD, Department of Health Policy, London School of Economics and Political Science, Houghton Street, London WC2A 2AE, United Kingdom.
[109] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2762311
[110] https://sec.report/Document/0001564590-21-006771/#ITEM_7_MANAGEMENTS_DISCUSSION_ANALYSIS_1 стр. 55
[111] https://www.macrotrends.net/stocks/charts/MNOV/medicinova/number-of-employees
[112] https://sec.report/Document/0001564590-21-006771/#ITEM_7_MANAGEMENTS_DISCUSSION_ANALYSIS_1 стр. 55
[113] http://biocomo.jp/english.html
[114] https://www.globenewswire.com/news-release/2020/07/27/2067757/0/en/MediciNova-Announces-SARS-CoV-2-Vaccine-Joint-Development-with-BioComo-and-Mie-University-Japan.html
[115] https://www.theglobeandmail.com/investing/markets/stocks/MNOV-Q/pressreleases/1242556/
[116] https://drive.hhs.gov/ReDIRECT.html
[117] https://www.nasdaq.com/articles/medicinova-partners-with-barda-to-develop-chlorine-gas-induced-lung-injury-treatment-stock
[118] https://seekingalpha.com/pr/18155450-medicinova-receives-notice-of-allowance-for-new-patent-covering-combination-of-mnminus-166
[119] https://alsnewstoday.com/news-posts/2019/01/23/medicinova-closer-to-us-patent-ibudilast-rilutek-combo-for-als-neurodegenerative-diseases/
Lascia un commento